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景技术：
1、蛋白激酶(protein kinase)是广泛存在于细胞内和细胞表面的酶蛋白，至目前为止被发现和鉴定的蛋白激酶超过500种。它们属于一个结构相关的蛋白家族，其已知成员与几乎所有细胞信号转导活动均有关。蛋白激酶的催化功能是将atp(或gtp)分子中的γ-磷酸基团转移到靶蛋白上特定的苏氨酸、丝氨酸或酪氨酸基团，使靶蛋白构象发生变化，导致靶蛋白功能由静止转变到活化状态。按照蛋白激酶的靶点氨基酸的特异性，蛋白激酶被分为两大类：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和酪氨酸蛋白激酶。
2、蛋白激酶参与的信号传导和调节在细胞和器官的正常功能中起着极为重要的作用，包括细胞生长、分化、增殖、血管生成、细胞凋亡、细胞骨架排列、代谢反应的调节、膜转运和细胞运动等。除此之外，蛋白激酶的非催化功能也起着不可缺少的作用，包括别构效应,亚细胞靶向，蛋白质复合物支架，蛋白质竞争相互作用和dna结合。但在另一方面，当蛋白激酶发生基因突变或蛋白激酶过度表达时，失调的蛋白激酶会导致多种病理改变，包括癌症，炎症，自身免疫性病，心血管系统和神经系统疾病。因此，蛋白激酶已经成为当今药物开发中最重要靶点之一，近年来蛋白激酶抑制剂在临床治疗上不断取得成功并获得世界各国药监组织的批准,给临床疾病治疗带来重大突破。
3、本发明具体涉及一类大环含氮冠醚化合物及其作为蛋白激酶，包括但不限于lrrk2、jak1、jak2、jak3、egfr和cdk9等蛋白激酶的抑制剂的应用。
4、富亮氨酸重复激酶2(lrrk2)是lrrk2基因的蛋白产物，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。虽然lrrk2蛋白的功能在目前尚不完全清楚，但早在2004年lrrk2基因突变就被发现与帕金森氏病(pd)有关。lrrk2基因突变常见于激酶活性区域的g2019s和i2020t以及gtp酶区域的r1441g/c/h和y1699c突变，这些突变均可导致lrrk2蛋白激酶活性升高，引发多种病理改变，包括增加-synuclein和tau蛋白磷酸化、神经系统炎症以及神经元线粒体功能失调。
5、pd是仅次于老年痴呆症(alzheimer’s disease)之后第二大神经系统退行性疾病，在全球有1000多万患者，但至今尚未发现有效治疗。10％的pd患者有明显家族史，其中lrrk2突变是最常见的原因。该突变发生在约5％的家族性pd以及1％的非家族性pd，这些突变引起的临床表现与散发型pd没有区别。此外lrrk2突变还可以导致tau蛋白的病理改变，而tau的病理改变是老年痴呆症的一大特征。因此lrrk2可能位于神经退行性疾病发病机理的上游阶段，对其他神经退行性疾病也起着重要作用。因此开发lrrk2特异性抑制剂成为治疗pd以及其它神经退行性疾病的有效途径之一。
6、janus激酶(jak)是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，其家族含有jak1、jak2、jak3和tyk2四个成员，是转导细胞因子信号从膜受体到stat转录因子的细胞质酪氨酸激酶。jak-stat相关疾病有风湿性关节炎(ra)、哮喘、强直脊柱炎、红斑狼疮、牛皮癣、白癜风等自身免疫疾病。虽然泛jak抑制剂在治疗炎症和肿瘤性疾病显示较好疗效，但在较高剂量下会产生脱靶效应，从而带来一些较严重副作用，引起不良反应发生。因此仍需要研发新型具有靶向不同jak亚型的抑制剂，用于治疗自身免疫疾病。比如高选择性jak1抑制剂正在临床中开展治疗风湿性关节炎(ra)、哮喘、皮炎的研究，可能具有更高安全性。
7、细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)归属于丝氨酸/苏氨酸激酶，是一族调节细胞周期和基因转录的蛋白激酶。在不同的细胞周期阶段，cdk磷酸化特定的细胞周期蛋白以调控细胞活动。cdk9是最重要的cdk之一，它可与四种细胞周期蛋白合作，包括细胞周期蛋白t1、细胞周期蛋白k、细胞周期蛋白t2a和t2b。cdk9与细胞周期蛋白结合，形成正转录延伸因子b(p-tefb)的异源二聚体。p-tefb磷酸化rna聚合酶ii的c端结构域(ctd)，使转录从起始位点延伸，是转录延伸的核心分子。cdk9激酶活性失调会导致多种疾病发生，包括高度增殖性疾病(例如癌症)、病毒性传染病或心血管疾病。