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专利名称：新的吡啶衍生物及其含有它们的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吡啶衍生物、其作为药物的用途、包含它们的药用组合物以及制备它们的方法。
欧洲专利申请EP-A-0 264114和EP-A-0 267439公开了某些苯基烷基-和苯基烷氧基吡啶链烷醇衍生物以及它们作为血小板活化因子(PAF)拮抗剂的用途。
现在已经发现一系列结构上不同地化合物用于炎症的调节。因此，本发明的第一个方面提供下列式I化合物或其盐或溶剂化物
其中X为O或S；R1和R2独立为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；R3为氢，R4为C1-6烷基或C3-6环烷基或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；Ar1为2，3-二氢化茚基、四氢萘基、萘基、苯基、C7-9烷基苯基或联苯基，上述后四个基团可任选被一个或多个选自下列的基团所取代卤代、硝基、氰基、吡啶基、噻嗪基、C1-10烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、-Y-OR5、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-Z-C(O)NR7R8、-O-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-SO2NR7R8、-Y-NR7R8、-Y-OC(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)R9、-Y-OC(O)R9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、-Y-N(R10)SO2R11、-Y-N(R10)C(O)R11或-Y-N(R10)CO2R11；其中Y为一个键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基；R7和R8独立为氢、C1-6烷基或与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的另外的杂原子的任选取代的5-7元杂环；R5、R6、R9、R10和R11独立为氢或C1-10烷基(任选被一个或多个氟原子取代)；Z为C1-6亚烷基；和R12为基团NR10C(O)R11、NR10CO2R11、OR5、NR7R8或CO2R13，其中R5、R7、R8、R10和R11如上所定义，R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷芳基或任选被羟基取代的芳基。
烷基、亚烷基、链烯基和亚链烯基无论是单独的或是另一基团的一部分均可以是直链或支链。
X适合为O或S，优选X为O。
R1和R2适合独立为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成螺原子连接的C3-6环烷基。优选R1和R2均为氢R3适合为氢，R4为C1-6烷基或C3-6环烷基或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。优选R3为氢，R4为C1-6烷基，特别是甲基、乙基或异丙基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。Ar1适合为2，3-二氢化茚基、四氢萘基、萘基、苯基、C7-9烷基苯基或联苯基，上述后四个基团可任选被一个或多个选自下列的基团所取代卤代、硝基、氰基、吡啶基、噻嗪基、C1-10烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、-Y-OR5、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-Z-C(O)NR7R8、-O-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-SO2-NR7R8、-Y-NR7R8、-Y-OC(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)R9、-Y-OC(O)R9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、-Y-N(R10)SO2R11、-Y-N(R10)C(O)R11或-Y-N(R10)CO2R11；其中Y为一个键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基。在Ar1基团上可以存在一个以上的取代基，并且多个取代基可以相同或不同。
优选Ar1为萘基或联苯基。对于Ar1基团优选取代基包括在此所列举的基团。
更优选Ar1为任选被选自卤代、氰基、烷基或SO2NR7R8的一个或多个取代基取代的联苯基。更优选Ar1为被氰基、卤代、甲基或-SO2NH2取代的联苯基。
本发明特别优选的化合物包括在此所列举的以游离碱以及其盐或溶剂化物形式的化合物。
本发明化合物可以形成药学上可接受的溶剂化物和盐。式(I)化合物可以与酸例如常规的药学上可接受的酸如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、草酸、扁祧酸、酒石酸和甲磺酸形成酸加成盐。本发明化合物也可形成碱金属盐例如镁、钠、钾和钙盐。
某些式(I)化合物可以能够以包括对映体的立体异构体的形式存在，本发明包括每一种立体异构体形式和其混合物，包括外消旋体。通过常规方法可以将不同的立体异构的形式彼此分离或者通过立体选择性或不对称合成方法可以获得任何指定的异构体。本发明也包括任何互变异构形式及其混合物。