NG体育,ng体育官方网站

专利名称：噻吩并吡啶衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的用作消炎药(特别是用作治疗关节炎的药物)的噻吩并吡啶衍生物或其盐。该噻吩并吡啶衍生物或其盐也具有骨吸收抑制活性，可用作预防和治疗骨质疏松症的药物。另外，所述噻吩并吡啶衍生物或其盐可用作如用于预防和治疗与免疫相关疾病的药物，如用作免疫抑制剂。发明背景关节炎是一种关节炎症性疾病，它可以多种形式发生，如类风湿性关节炎和与关节炎症相关的疾病。
类风湿性关节炎也称为慢性风湿病，它特别是一种以关节囊内层滑液膜中的炎症性变化为特征的慢性多发性关节炎。类风湿性关节炎类的关节炎疾病是一种渐进性疾病，它可导致如畸形和屈挠不能的关节疾病，且由于缺乏有效治疗而引起恶化，故经常可能会导致严重的运动障碍。
根据传统的方法，这些形式的关节炎可利用各种药物进行化学治疗，所述药物包括甾类化合物或其它肾上腺皮质激素(如可的松)、非甾类消炎药(如阿司匹林、吡氧噻嗪、消炎痛)、含金药物(如金硫苹果酸盐)、抗风湿药(如氯喹啉制剂、D-青霉胺)、抗痛风药(如秋水仙碱)和免疫抑制药(如环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、左咪唑)。
然而，这些药物具有一些缺陷，如严重的副作用、妨碍药物长期使用的副反应、效力不足以及不能有效地治疗已经发生的关节炎。
因此，需要研制一种对关节炎能够显示出优良的预防/治疗作用且在临床条件下具有低毒性的药物。
到目前为上，人们已经合成出了各种化合物，如噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物，所述衍生物包括公开在下列参考文献中的化合物日本化学学会通报(Bulletin of the Chemical Society of Japan),Vol.61,p.4431(1988)；化学和药物通报(Chemical and.Pharmaceutical Bulletin),Vol.36,p.4389(1988)；磷、硫和硅(Phosphorus,Sulfur and Silicon),Vol.73,p.127(1992)；化学和药物通报(Chemical and PharmaceuticalBulletin),Vol.40,p.1376(1992)和Khim Geterotsikl Soedin,Vol.1,p.124(1987)。但是，这些化合物仅局限于其中噻吩并[2,3-b]吡啶骨架6-位上的取代基为甲基的结构，而且也没有公开这些已知化合物具有抗炎作用、骨吸收抑制作用或免疫抑制作用。发明目的本发明的目的之一在于提供新的噻吩并吡啶衍生物或其盐，所述衍生物具有抗炎活性，可用作如消炎药，特别是用作治疗关节炎的药物，以及具有骨吸收抑制活性和免疫抑制活性，可用作抑制骨吸收的药物和免疫抑制剂。
本发明的另一目的是提供一种含有新的噻吩并吡啶衍生物或其盐作为活性成分的药物组合物，该药物组合物可用于治疗炎症，特别是关节炎，用于预防或治疗关节炎，用于抑制骨吸收及用作免疫抑制剂。
对于本领域技术人员来说，这些目的和其它目的以及本发明的优点可通过下述说明而变得非常明显。发明概要本发明人发现，以下式(A)表示的新的噻吩并吡啶衍生物具有抗关节炎的活性，可很好地用作关节损坏的抑制剂；还发现该噻吩并吡啶衍生物具有骨吸收抑制活性，可直接作用于骨骼，很好地用作骨吸收抑制药物。另外，本发明人发现以下式(A)表示的噻吩并吡啶衍生物可用作如预防或治疗与免疫相关疾病的药物。本发明人基于这些发现进行了进一步研究并完成了本发明。
本发明提供了以下式(A)表示的化合物或其盐
其中W为C-G或C-G′(G为可被酯化的羧基，G′为卤原子)；X为氧原子、可被氧化的硫原子或-(CH2)q-(q为0至5的整数)；R为任意取代的氨基或任意取代的杂环基团；环B为任意取代的含氮5-至7-元环；L为氢原子、任意取代的烃基、任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的硫代氨基甲酰基或任意取代的磺酰基，条件是当W为C-G时，L为氢原子、任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的硫代氨基甲酰基或任意取代的磺酰基；n为0或1；环A可具有取代基。
本发明还提供了一种制备式(A)化合物或其盐的方法以及含有式(A)化合物或其可药用盐作为有效成分的药物组合物，特别地，本发明提供了一种用于预防或治疗炎症的药物组合物，一种用于预防或治疗关节炎的药物组合物，一种用于预防或治疗风湿病的药物组合物，一种用于预防或治疗慢性类风湿性关节炎的药物组合物，一种具有骨吸收抑制活性的药物组合物，一种预防或治疗骨质疏松症的药物组合物，一种具有抑制产生胞质分裂活性的药物组合物，一种用于预防或治疗自免疫疾病的药物组合物，以及一种预防在器官移植后预防排异反应的药物组合物。发明详述式(A)化合物包括由式(Ⅰ)或(Ⅰ′)表示的化合物
或
其中Y为C-G；M为氢原子、任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的硫代氨基甲酰基或任意取代的磺酰基；M′为氢原子、任意取代的烃基、任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的硫代氨基甲酰基或任意取代的磺酰基；以及其它符号如上文定义。