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专利名称：某些取代的螺环内酰胺及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的2-(6-氧代-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-丙酰胺、它们的制备及其作为药物的用途，以及含有它们的药物组合物。
更确切地说，本发明涉及游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物 其中R1是氢或(C1-4)烷基，R2是未取代的或取代的(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基或杂芳基，R3是-CH(Re)C(＝O)N(Ra)Rb或-(CH2)kN(Rc)Rd，其中k是0、1或2，Ra、Rb、Rc和Rd彼此独立地是氢或未取代的或取代的(C1-8)烷基、(C5-9)二环烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、4-苯并二氢吡喃基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、硫代苯并二氢吡喃-4-基-1，1-二氧化物、4-异苯并二氢吡喃基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、硫代异苯并二氢吡喃-4-基-1，1-二氧化物、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ6-苯并[c][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ6-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基或2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ6-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基，或者
Ra和Rb或Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成未取代的或取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，并且Re是(C1-8)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基(C1-4)烷基，R4是氢或未取代的或取代的(C1-8)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷氧基(C1-4)烷基或芳基，R5是氢或未取代的或取代的(C1-4)烷基，R6是氢、羟基或卤素，并且m和p彼此独立地是1或2。
由于式I化合物及其盐中存在不对称的碳原子，因此该化合物可能存在旋光形式或旋光异构体的混合物形式例如外消旋混合物的形式。所有的旋光异构体及其混合物、包括外消旋混合物都是本发明的一部分。
此外，式I化合物及其盐可含有放射性同位素诸如氚、14C、11C或18F。所有放射性标记的化合物及其用作生物标记、体外或体内显象剂或者在生物化学试验例如结合试验中的应用都是本发明的一部分。
在以上定义的非芳香族基团上的取代基选自羟基、卤素、氨基甲酰基、羧基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基磺酰基、氰基、氧代、(C3-7)环烷基、杂(C3-7)环烷基、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的杂芳基。(C3-7)环烷基或杂(C3-7)环烷基还可以与另外的(C3-7)环烷基、杂(C3-7)环烷基或芳环或杂芳环进行稠合。
在以上定义的芳香族或杂芳族基团上的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、苄氧基、苯氧基、SO2NH2、NHSO2(C1-3)烷基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-4)烷基氨基甲酰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基、(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基、羟基(C1-4)烷基、芳基、杂芳基或未取代的或取代的氨基。
在氨基或氨基甲酰基上的取代基可以是一个或两个选自下列的基团(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基羰基、芳基(C1-4)烷氧基羰基或杂芳基(C1-4)烷氧基羰基。
芳基是未取代的或彼此独立地被下列基团单-、二-或三-取代的芳香族6-元环羟基、氰基、三氟甲基、卤素、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基氨基甲酰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基氨基、(C1-4)烷基羰基、(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基或羟基(C1-4)烷基。芳基还可以与(C3-7)环烷基、杂(C3-7)环烷基或另外的芳环或杂芳环进行稠合(例如形成萘基、喹啉基或吲哚基)。
杂芳基是芳香族的5-或6-元环，其中1、2或3个原子是彼此独立地选自O、N和S的杂原子。杂芳基是例如1-甲基-1H-吡咯-2-基或1H-咪唑-2-基。它还可以与环烷基或另外的芳环或杂芳环进行稠合(例如形成喹啉基或吲哚基)。
卤素表示氟、溴、氯或碘。
任何烷基、链烯基、炔基或烷氧基都是直链或支链的。
除非另有定义，含碳基团和分子含有1至8、优选1至6、更优选1至4个碳原子。
在优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物，其中R1是氢。
在另一种优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物，其中R2是芳基，优选苯基，更优选未取代的苯基。
在另一种优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物，其中R3是-CH(Re)C(＝O)N(Ra)Rb或-(CH2)kN(Rc)Rd，其中k是0；Ra是氢；Rb是(C1-8)烷基或(C5-9)二环烷基诸如二环庚基；Rc是氢；Rd是未取代的或取代的芳基(C1-4)烷基，优选在苯环上被(C1-4)烷基取代的苄基，或者是未取代的或取代的(C3-7)环烷基，优选被未取代的或被卤素诸如溴所取代的苯基取代的环丙基，或者是未取代的或优选被卤素和/或(C1-4)烷基所取代的4-苯并二氢吡喃基；Re是(C1-4)烷基。
在另一种优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式的或酸加成盐形式的式I化合物，其中R4是(C1-8)烷基，或者是被(C3-7)环烷基、优选环丙基、被卤素诸如氟、被(C1-4)烷氧基或者被羟基取代的、优选单-取代的(C1-8)烷基，或者是未取代的或被羟基取代的、优选单-取代的(C2-6)链烯基，或者是(C2-6)炔基，或者是芳基，优选苯基，优选未取代的苯基。