NG体育,ng体育官方网站

1.本公开涉及一类吡啶并嘧啶类衍生物偶联物，及其制备方法，和包含所述偶联物的药物组合物以及所述偶联物或药物组合物的用途。
背景技术：
2.抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，adc)把单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头化合物与具有生物活性的药物相连，充分利用了抗体对正常细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的特异性和药物的高效性，同时又避免了前者疗效偏低和后者毒副作用过大等缺陷。这也就意味着，与以往传统的化疗药物相比，抗体药物偶联物能精准地结合肿瘤细胞并降低将对正常细胞的影响(mullard a，(2013)nature reviews drug discovery，12：329
–
332；dijoseph jf，armellino dc，(2004)blood，103：1807
‑
1814)。
3.tlr(toll
‑
like receptors)是模式识别受体(pattern recognition receptors，prr)中的一种，识别与宿主不同的病原体分子，在天然免疫(innate immune response)中起关键作用，也是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁。近年来研究发现，tlr不仅在抗病毒、细菌感染中起重要作用，并具有很强的抗肿瘤作用。
4.tlr主要表达在免疫细胞上，另在上皮、内皮细胞及肿瘤细胞上也有表达。免疫细胞上的tlr被激活后，通过细胞质内一些接头蛋白分子(如myd88，tirap，trif等)传递信息，这些接头分子会引起一系列信号分子的级联反应进而活化转录因子nf
‑
kb和irfs，导致炎性相关因子(如il
‑
2，il
‑
12，tnf
‑
a等)的释放，使下游多种免疫细胞进一步激活，包括nk细胞，t细胞和dc细胞等，从而杀死肿瘤细胞或是病原体。
5.基于tlr在肿瘤免疫中的重要作用，针对这个家族开发抗肿瘤药物方兴未艾。目前已有三个tlr的激动剂被批准用于肿瘤治疗，分别是imiquimod(tlr 7 agonist)用于基底细胞癌；bacillus calmette
‑
guerin(bcg，tlr2/4agonist)用于非肌层浸润性膀胱癌；以及monophosphoryl lipid a(mpla)：tlr2/4agonist)作为hpv疫苗佐剂治疗宫颈癌。然而全身性给药最大的问题是系统毒性，可以看到获批的药物两个是局部给药，一个是免疫佐剂。可以尝试通过联合用药或靶向用药的方式提供tlr的疗效和靶向性。