1.本发明属于有机化合物技术领域,具体涉及一种吡啶3-胺衍生物及其制备方法和应用。
背景技术:
2.高尿酸血症,是指在正常嘌呤饮食状态下,非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/l,女性高于360μmol/l。高尿酸血症与高血压、糖尿病、肾脏疾病、心血管疾病等的发生密切相关。临床上高尿酸血症最普遍的表现为痛风。痛风的形成原因是尿酸结晶在关节处沉积,引起关节处严重的疼痛、红肿以及炎症。它是男性最常见的慢性炎症性关节炎,也是越来越多的女性关节炎的病因。世界范围内的流行病学表明,发达国家和发展中国家的发病率和患病率都在增加。
3.高尿酸血症的形成原因是体内尿酸代谢紊乱:包括尿酸的生成增加以及肾脏排泄尿酸减少。尿酸的形成离不开黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidoreductase),因此治疗高尿酸血症的药物根据它们的作用机制分为两种,黄嘌呤氧化酶抑制剂(xois)和促尿酸排泄药。事实上,超过90%的病人的高尿酸症发生原因是尿酸重吸收过多,造成排泄障碍,而尿酸盐转运蛋白1(urat1)承担了接近90%的尿酸重吸收,因此urat1是治疗高尿酸症以及痛风的重要靶点。urat1抑制剂被认为是治疗高尿酸血症的一种有效的促尿酸排泄药。
4.目前应用于临床的促尿酸排泄药,主要包括水杨酸类药物、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆等。其中,丙磺舒与苯溴马隆均能抑制urat1,降低肾小管对尿酸重吸收,促进尿酸排泄,但丙磺舒易引起胃肠道不良反应如恶心或呕吐等,对造血系统偶尔会引起白细胞减少、骨髓抑制及肝坏死等不良反应;苯溴马隆则有可能引起严重的肝损伤。verinurad是阿斯利康公司开发的一种新的urat1抑制剂,通过对lesinurad进行结构修饰,用吡啶替代三氮唑。在体外研究中,verinurad显示出苯溴马隆的3倍效力,并且目前正处于ii期临床试验,用于治疗痛风和无症状高尿酸血症。因此,基于verinurad设计出药效更强,毒性更低的urat1抑制剂具有重要意义。