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1.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含吡啶多环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
2.egfr(epidermal growth factor receptor)是跨膜受体酪氨酸激酶erbb家族中的一员，通过与其配体表皮生长因子(egf)或转化生长因子α(tgfα)结合激活。激活的egfr在细胞膜上形成同源二聚体，或与家族中其它受体(如erbb-2，erbb-3，或erbb-4)形成异源二聚体，引起egfr细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内下游信号通路，在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。egfr的激活突变、过表达或基因扩增等可导致egfr的过度激活，促进细胞向肿瘤细胞转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用，是抗癌药物特别是肺癌治疗药物开发的重要靶点。
3.第一代egfr小分子抑制剂包括吉非替尼(易瑞沙)和厄洛替尼(特罗凯)在肺癌治疗中显示出良好的疗效，己作为一线药物用于治疗伴随egfr激活突变(包括l858r和dele746_a750)的非小细胞肺癌(nsclc)。但经第一代小分子egfr抑制剂治疗10-12月后，几乎所有的nsclc患者对第一代小分子抑制剂均产生耐药性，其耐药机制中有半数以上是由于egfr看门基因残基t790m的继发突变导致。
4.奥希替尼(osimertinib或azd9291)是第三代egfr tki抑制剂，针对egfr t790m突变导致的耐药具有高响应率和良好治疗效果，并于2015年11月获得美国fda加速批准上市，其在临床上能有效治疗egfr t790m耐药突变的晚期非小细胞肺癌患者。尽管奥希替尼在临床上治疗egfr t790m突变的非小细胞肺癌取得了巨大的成功，患者在经过9～14个月治疗后仍不可避免出现了耐药的现象。经研究表明，高达20～40％的耐药患者耐药是由于egfr c797s突变导致。egfr c797s突变使797位的半肮氨酸转变为丝氨酸，导致奥希替尼无法与egfr蛋白形成共价结合健，从而引起耐药。目前临床还没有针对egfr c797s耐药突变的有效抑制剂。因此，迫切需要开发新型高活性的egfr抑制剂以解决egfr c797s突变导致的药物耐药性问题。
5.诺华公司报道了针对egfr c797s耐药的化合物eai0450，属于一种egfr变构抑制剂，在联合egfr单抗药物如西妥昔单抗后，对l858r/t790m/c797s突变的小鼠体内药效模型中显示了较好的抗肿瘤效果，但该化合物单药无效且不能抑制含deie746_a750的c797s耐药突变，未能进入临床研究。2017年ken uchibori等报道了brigatinib(ap26113)和egfr单抗(如西妥昔单抗)联用，能克服c797s这个突变导致的第三代egfr抑制剂耐药，在pc9(egfr-c797s/t790m/de119)小鼠药效模型显示了良好的抗肿瘤药效，但brigatinib同样面临单药体外活性低和体内无显著抗肿瘤活性，同样未有进一步临床研究。
6.肺癌是威胁人类健康的重大疾病，肺癌死亡率己占所有恶性肿瘤首位。在我国，肺癌发病率逐年上升，每年新发病例70万左右。我国肺癌伴有egfr激活性突变的病例占所有nsclc约35％左右，使用第一代或第三代egfr抑制剂能起到良好的治疗效果，但后期都会产
生新的耐药突变，因此开发新一代高活性抗耐药的egfr抑制剂具有巨大的临床和市场价值。