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1.本发明属涉及药物化学领域，更具体而言，涉及一类含螺环的喹唑啉化合物，及其制备方法和该类化合物作为k-ras g12c抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术：
2.ras蛋白家族是细胞内重要的信号转导传递分子，在生长发育中发挥了重要的作用。大量的体外肿瘤细胞，动物模型以及人类肿瘤样本的分析和研究表明ras家族蛋白的过度激活是人类肿瘤发展的早期事件，是多种癌症发生和发展的重要诱因之一。因此靶向和抑制ras蛋白的活性是治疗相关肿瘤的重要手段。
3.ras蛋白存在两种形式，其与gdp结合，处于未激活静息状态；而当细胞接收诸如生长因子刺激等信号时，ras蛋白与gtp结合，被激活。活化的ras蛋白招募多种信号转接蛋白，促进下游信号分子诸如erk，s6的磷酸化，从而激活ras信号转导通路，调节细胞生长、存活、迁移和分化。ras蛋白自身的gtpase酶活性可将gtp水解回gdp。并且细胞内存在gtp酶激活蛋白(gaps)与ras相互作用大大促进ras gtpase的活性，从而防止ras蛋白的过度激活。
4.ras蛋白家族中k-ras,h-ras以及n-ras蛋白上的突变是多种肿瘤的常见的基因突变之一，是导致肿瘤中ras蛋白过度激活的主要因素。与野生型的ras蛋白相比，这些突变导致ras蛋白活性不为调控，稳定结合gtp，持续激活，从而促进肿瘤细胞的生长，迁移以及分化。这其中k-ras蛋白的突变最为常见，占所有ras突变的85％，而n-ras(12％)和h-ras(3％)则相对少见。k-ras突变在多种癌症中极为普遍：包括胰腺癌(95％)、结肠直肠癌(45％)和肺癌(25％)等，而在乳腺癌、卵巢癌和脑癌中相对罕见(<2％)。k-ras突变位点主要集中于g12位，其中g12c的突变最为常见。例如在非小细胞肺癌(nsclc)中，k-ras g12c占所有k-ras突变的50％，其次是g12v和g12d。基因组学研究表明，非小细胞肺癌中的k-ras突变不与egfr、alk、ros1、ret和braf突变共存，而与stk11、keap1和tp53等突变共存，提示k-ras突变可能与stk11、keap1和tp53突变等协同作用参与细胞的恶性转变，增生和侵袭。除了肿瘤以外，ras蛋白的异常激活也参与了包括糖尿病，神经退行性疾病等非肿瘤性疾病，由此可见，靶向ras蛋白的小分子化合物可使大批携带特定基因变异的的癌症病人和ras通路过度激活的非癌症性病人受益。
5.自从肿瘤中ras突变被发现四十年来，虽然我们对ras通路致病机制有了更为深入的了解，但是对于大量携带ras蛋白突变以及ras通路过度激活的病人，临床上尚未有有效的靶向ras蛋白的治疗手段上市。因此开发高活性的针对ras蛋白特别是突变频率较高的k-ras g12c蛋白的小分子抑制剂，具有重要的临床意义。
6.k-ras g12c突变蛋白作为一个前沿的药物靶点，目前的研究还不是很多，只有少数化合物进入临床研究阶段，比如amgen公司的amg510和mirati公司的mrtx849。2018年cell上报道了靶向k-ras g12c突变的共价抑制剂ars-1620[cell,2018,172:578-589]。专利wo2018/143315中报道了一类螺环化合物具有k-ras g12c活性及小鼠体内抗肿瘤活性，其通式a及代表化合物b(专利中实施例35)结构如下(式中各符号的定义请参照该专利)：
[0007][0008]
目前，研究和发现具有k-ras g12c活性好，并且药代动力学性质优良的化合物存在迫切的需求。