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专利名称：：吡咯并哒嗪化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新型吡咯并哒嗪化合物及其可作药用的盐。更具体地说，本发明涉及新型吡咯并哒嗪化合物及其可作药用的盐，它们具有抑制3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶(HMG-COA还原酶)的活性。本发明还涉及其制备方法，含有它们的药物组合物，其作为药物的应用，以及治疗血胆甾醇过多症、血脂蛋白过多症及其相关疾病的方法。相应地，本发明的目的之一是提供吡咯并哒嗪化合物及其可作药用的盐，这类化合物能够抑制HMG-COA还原酶的活性，从而能够降低血清胆甾醇水平及血脂水平。本发明的目的之二是提供一种制备吡咯并哒嗪化合物及其可作药用的盐的方法。本发明的目的之三是提供一种以吡咯并哒嗪化合物及其可作药用的盐作为活性成分的药物组合物。本发明的再一个目的是提供该吡咯并哒嗪化合物及其可作药用的盐作为药物的应用，以及治疗人或动物血胆甾醇过多症、血脂蛋白过多症及其相关疾病的方法。血胆甾醇水平和血脂水平过高是引发动脉硬化的疾病。已知HMG-COA还原酶抑制剂能够有效地降低血浆胆甾醇水平，尤其是降低脂蛋白胆甾醇(LDL-C)的浓度。现已确认，降低LDL-C水平能够防治冠心病。本发明的吡咯并哒嗪化合物抑制HMG-COA还原酶的活性，从而抑制了胆甾醇的生物合成。由于它们能够降低血液中胆甾醇的浓度，因此可用于治疗血胆甾醇过多症和血脂蛋白过多症(如动脉粥样硬化)及其相关疾病(如心绞痛、心肌梗塞、脑血管闭塞、动脉瘤、外周血管疾病、复发性胰腺炎以及黄瘤)。本发明的目的化合物吡咯并哒嗪是新型化合物，并可用以下通式表示其中R1和R2均为低级烷基、环(低级)烷基、环(低级)烷基(低级)烷基、芳基或取代芳基;R3和R2均为氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级烷硫基、卤素、芳基、被取代芳基、芳硫基、被取代的芳硫基、芳基(低级)烷基、羧基、被保护的羧基、酰基或带有合适取代基的含氮杂环基团;Y为1，2-亚乙烯基或1，2-亚乙基;Z为下式的基团其中R5为羧基或被保护的羧基，R8为氢原子或羟基保护基，或其可作药用的盐。目的化合物(Ⅰ)的可作药用的合适盐是常规的无毒盐，可包括与碱形成的盐像无机碱性盐，如碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐、镁盐等)、铵盐等无机碱盐及有机胺盐(如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺基盐、N，N′-二苄基乙烯基胺盐及1-苯基乙胺盐等)等有机碱盐;与碱性氨基酸(如精氨酸)的盐;与酸形成的盐，如无机酸加成盐(如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐等)及有机酸加成盐(甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯甲磺酸盐等);与酸性氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐;及其类似物。应当知道，由于不对称碳原子和/或双键的存在，本发明的目的化合物(Ⅰ)及下面所提到的中间化合物中可能存在一对或多对立体异构体，如光学和/或几何异构体。所有这些异构体均包括在本发明的范围之内。根据本发明，可按以下所示的反应路线制备目的化合物(Ⅰ)或其可作药用的盐。其中R1、R2、R3、R4、Y和Z的定义同上;R3a和R4a中至少一个为氢原子，另一个则为氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级烷硫基、卤原子、芳基、取代芳基、芳硫基、取代芳硫基、芳基(低级)烷基、羧基、被保护羧基、酰基或带有适当取代基的含氮杂环基团;R3b和R4b中至少一个为酰基，而另一个则为氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级烷硫基、卤素、芳基、取代芳基、芳硫基、取取芳硫基、芳基(低级)烷基、羧基、被保护羧基、酰基或带有合适取代基的含氮杂环基团;R5为羧基或被保护羧基;R5a为被保护羧基;R5b为酯化羧基;R5c为N-〔芳基(低级)烷基〕甲酰胺基;R8为羟基保护基。方法1中所用的化合物(Ⅱ)是新的，并可按下面的方法或常规方法制备。方法A方法F方法G其中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上;R6为被保护羧基;R7为低级烷基;R8为羟基保护基;R9为被保护羧基;R10为低级烷基。以下详细解释包括在本发明范围之内的各种定义的合适实例及说明。术语“低级”，除非另有说明，意指1至6个碳原子。合适的“低级烷基”可包括直链或带支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中优选的是C1-C4烷基，最优选的是R1和/或R2为甲基、乙基和异丙基，R3和/或R4为甲基、乙基、异丙基和叔丁基，R7为叔丁基，R10为甲基。合适的“低级链烯基”可包括1，2-亚乙基及烯丙基等，更优选的是C2-C4链烯基，最优选的是烯丙基。合适的“芳基”可包括苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、莱基、萘基等，其中更优选的是苯基。当所说的芳基被一个或多个取代基所取代时，优选如下的一至三个合适取代基-如下所述的卤素(如氯、氟等);-羟基;-如前所述的低级烷基(如甲基、叔丁基等);-芳氧基，其中芳基部分如上所述(如苯氧基);-如下所述的三卤代(低级)烷基(如三氟甲基);-如下所述的低级烷氧基(如甲氧基)。如此定义的“取代芳基”的优选例子可以是苯基，它被选自卤原子、羟基、C1-C4烷基、苯氧基、三卤代(C1-C4)烷基及C1-C4烷氧基中的1-3个适当的取代基所取代，更优选的例子有-R1和/或R2为卤代苯基〔如4-氟苯基、2，4(或3，4)-二-氟苯基、2(或3)-氯-4-氟代苯基等〕，最优选的是-R1为4-氟苯基;-R2为4-氟苯基，2，4-(或3，4-)二氟苯基及4-氟-2-(或3-)氯代苯基。合适的“被保护羧基”可包括酯化羧基和酰胺化羧基，其中“酯化羧基”和“酰胺化羧基”可指下面所提到的基团。酯化羧基中酯部分的合适例子有低级烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、己酯等)，它们可带有至少一个合适的取代基，如低级烷酰氧(低级)烷基酯〔如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、戊酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、己酰氧甲酯、1-(或2-)乙酰氧乙酯、1-(或2-或3-)乙酰氧丙酯、1-(或2-或3-或4-)乙酰氧丁酯、1-(或2-)丙酰氧乙酯、1-(或2-或3-)丙酰氧丙酯、1-(或2-)丁酰氧乙酯、1-(或2-)异丁酰氧乙酯、1-(或2-)新戊酰氧乙酯、1-(或2-)己酰氧乙酯、异丁酰氧甲酯、2-乙基丁酰氧甲酯、3，3-二甲基丁酰氧甲酯、1-(或2-)戊酰氧乙酯〕，低级链烷磺酰基(低级)烷基酯(如2-甲磺酰基乙酯)，单(或二或三)卤代(低级)-烷基酯(如2-碘代乙酯，2，2，2-三氯乙酯);低级烷氧羰基氧(低级)烷基酯〔如甲氧羰基氧甲酯，乙氧羰基氧甲酯，丙氧羰基氧甲酯，叔丁氧羰基氧甲酯，1-(或2-)甲氧羰基氧乙酯，1-(或2-)乙氧羰基氧乙酯，1-(或2-)异丙氧羰基氧乙酯〕，被苯基取代的羟基(低级)烷基酯(如2-羟基-1，2，2-三苯基乙酯)，苯并呋喃酮亚基(低级)烷基酯或(5-低级烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)(低级)烷基酯〔如(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)(低级)烷基酯〔如(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、(5-丙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)乙酯等〕;低级链烯基酯(如乙烯基酯、烯丙基酯);低级炔基酯(如乙炔基酯、丙炔基酯);具有至少一个合适取代基的芳基(低级)烷基酯(如苄酯、4-甲氧基苄酯、4-硝基苄酯、苯乙基酯、三苯甲游基酯、二苯甲基酯、双(甲氧苯基)甲酯、3，4-二甲氧苄酯、4-羟-3，5-二-叔丁基苄酯等);可带有至少一个合适取代基的芳基酯(如苯酯、4-氯苯酯、甲苯基酯、叔丁基苯酯、二甲苯酯、莱酯、异丙苯基酯);2-苯并呋喃酮基酯;及其类似物。如此定义的酯化羧基的优选例子有C1-C4烷氧羰基及(三苯基)(羟基)(C1-C4)烷氧羰基，最优选的是R3和/或R4为甲氧羰基，R5为甲氧羰基和叔丁氧羰基，R6为乙氧羰基，R9为2-羟基-1，2，2-三苯基乙氧羰基。酰胺化羧基的合适例子可包括以下所提到的N-〔芳基(低级)烷基〕甲酰氨基，其中较优选的是N-〔苯基(C1-C4)烷基〕-甲酰氨基，最优选的是N-(1-苯乙基)甲酰氨基。