NG体育,ng体育官方网站

专利名称：环状氨基取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)参与的疾病的治疗药物，所述疾病有例如抑郁症、焦虑症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、饮食紊乱、高血压、胃病、药瘾、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫、皮炎、精神分裂症等。
先有技术CRF是一种41个氨基酸的激素(Science，213，1394-1397，1981；J.Neurosci.，7，88-100，1987)，研究表明CRF在应激性生物反应中起着核心作用(Cell.Mol.Neurobiol.，14，579-588，1994；Endocrinol.，132，723-728，1994；Neuroendocrinol.61，445-452，1995)。CRF存在以下两条途径一条途径是CRF通过下丘脑-垂体-肾上腺系统作用于外周免疫系统或交感神经系统，另一条途径CRF在中枢神经系统中的神经递质作用(Corticotropin Releasing FactorBasic and ClinicalStudies of a Neuropeptide，pp.29-52，1990)。将CRF脑室内给予切除垂体的大鼠和正常大鼠，在这两种大鼠都引起了焦虑样症状(Pharmacol.Rev.，43，425-473，1991；Brain Res.Rev.，15，71-100，1990)。也就是说实验表明CFR参与下丘脑-垂体-肾上腺系统以及CRF在中枢神经系统中作为神经递质的途径。
Owens和Nemeroff在1991年的综述中总结了CRF参与的疾病(Pharmacol.Rev.，43，425-474，1991)。即CRF涉及抑郁症、焦虑症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、饮食紊乱、高血压、胃肠病、药瘾、炎症、免疫相关性疾病等。最近报道CRF还涉及癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿和头外伤(Brain Res.545，339-342，1991；Ann.Neurol.31，48-498，1992；Dev.Brain Res.91，245-251，1996；Brain Res.744，166-170，1997)。因此，CRF受体拮抗剂可用作上述疾病的治疗药物。
WO02/002549和WO00/053604分别公开了吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物作为CRF受体拮抗剂。Bioorganic & Medicinal Chemistry10(2002)175-183也公开了吡咯并嘧啶衍生物。但是，都没有公开本发明提供的化合物。
本发明解决的问题本发明目的是提供CRF受体拮抗剂，它有效用作涉及CRF的疾病的治疗或预防药物，所述疾病有例如抑郁症、焦虑症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、饮食紊乱、高血压、胃病、药瘾、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫、皮炎、精神分裂症等。
解决问题的方法本发明发明者认真研究了对CRF受体具有高度亲和力的被环状氨基取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物，由此完成了本发明。
本发明为以下说明的被环状氨基取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物。
一种由下式[I]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、N-氧化物、或其药学上可接受的盐和水合物
其中环状氨基由下式[II]表示 其中环状氨基为3-8元饱和环状胺或在环状胺的任何两个不同碳原子间含C1-5亚烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基桥的3-8元饱和环状胺，所述环状胺在其同一或不同碳原子上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X、R4和R5独立取代；X为氰基、羟基或-OR9；Y为N或CR10；R1为氢、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；R2为氢或C1-5烷基；R3为氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；m选自整数0、1、2、3、4和5；n为0或1；前提条件是当X为羟基或OR9且n为0时，则m选自整数1、2、3、4和5；R4为氢、羟基、羟基-C1-5烷基、氰基、氰基-C1-5烷基或C1-5烷基；R5为氢或C1-5烷基；R6为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基或-N(R11)R12；R7和R8可相同或不同并且独立为氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、-N(R11a)R12a、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R7和R8一起构成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；R9为C1-24酰基、C1-10烷氧基羰基、芳基-C1-5烷氧基羰基、-CO-O-CHR14-O-CO-R15、-P(＝O)(OR14a)OR15a、-CO-(CH2)p-(CHR16)q-NR17R18、芳基羰基或杂芳基羰基，其中各个所述酰基、芳基和杂芳基未被取代或被C1-5烷氧基取代，C1-24酰基任选包括1-6个双键；R10为氢、C1-5烷基、卤素、氰基或-CO2R19；Ar为未被取代或被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亚磺酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R19a、-C(＝O)R19a、-CONR11bR12b、-OC(＝O)R19a、-NR11bCO2R19a、-S(O)rNR11bR12b、羟基-C2-5烷基氨基-C2-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R20)R21；前提条件是当X为羟基，Y为N并且环状氨基为5元环时，则Ar为芳基或杂芳基，并且芳基或杂芳基被至少一个选自卤素和三氟甲基的取代基取代；R11和R12可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；R11a和R12a可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；R11b和R12b可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；R13为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基、C3-8环烷氧基-C1-5烷基或苯基；R14和R15可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基或芳基-C1-5烷基；R14a和R15a可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基或芳基-C1-5烷基；R16为氢、C1-5烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-5烷基、杂芳基-C1-5烷基、羟基-C1-5烷基、羟基羰基-C1-5烷基、羟基苯基-C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基、氨基-C1-5烷基、胍基-C1-5烷基、巯基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或氨基羰基-C1-5烷基；R17和R18可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、C1-10酰基、C1-10烷氧基羰基或芳基-C1-5烷氧基羰基；或R16和R17一起构成-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；p选自整数0、1、2、3、4和5；q为0或1；R19为氢或C1-5烷基；R19a为氢或C1-5烷基；r为1或2；R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基。