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本发明总体上涉及一种用于制备四氢咔唑甲酰胺化合物的方法。蛋白激酶是最大的人类酶家族，包含远超过500种蛋白质。btk是酪氨酸激酶tec家族的成员，并且是早期b细胞发育以及成熟b细胞激活、信号传导和存活的调节因子。通过b细胞受体(bcr)的b细胞信号传导导致宽范围的生物学输出，这进而取决于b细胞的发育阶段。必须精确调节bcr信号的幅度和持续时间。异常bcr介导的信号传导可引起b细胞激活失调和/或致病性自身抗体形成，导致多种自身免疫性疾病和/或炎性疾病。btk在人中的突变导致x连锁无丙种球蛋白血症(xla)。这种疾病与b细胞成熟受损、免疫球蛋白产生减少、t细胞非依赖免疫应答减弱以及bcr刺激后持续的钙信号的显著衰减相关。btk在过敏性障碍和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病中的作用的证据已在btk缺陷小鼠模型中确立。例如，在系统性红斑狼疮(sle)的标准小鼠临床前模型中，已显示btk的缺乏导致疾病进展的显著改善。此外，btk缺陷小鼠还抵抗胶原诱导性关节炎的发展，并且不太易感于葡萄球菌诱导性关节炎。大量证据支持b细胞和体液免疫系统在自身免疫性疾病和/或炎性疾病的发病机制中的作用。为消耗b细胞而发展出的基于蛋白质的疗法(诸如rituxan)代表治疗多种自身免疫性疾病和/或炎性疾病的重要方法。由于btk在b细胞激活中的作用，btk的抑制剂可用作b细胞介导的病原活性(诸如自身抗体产生)的抑制剂。btk也在肥大细胞和单核细胞中表达，并且已显示对这些细胞的功能很重要。例如，小鼠中btk的缺乏与ige介导的肥大细胞激活的受损(tnf-α及其他炎性细胞因子释放的显著减少)相关，并且人中btk的缺乏与激活的单核细胞的tnf-α产生显著降低相关。因此，对btk活性的抑制可用于治疗过敏性障碍和/或自身免疫性和/或炎性疾病，包括但不限于：sle、类风湿性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(itp)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化症(ms)、移植排斥、i型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷凝集素和温凝集素疾病、伊文氏综合征、溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减少性紫癜(hus/ttp)、结节病、干燥综合征、周围神经病变(例如格林-巴利综合征)、寻常型天疱疮、和哮喘。另外，据报道，btk在某些b细胞癌中控制b细胞存活方面发挥了作用。例如，已显示btk对于bcr-abl-阳性b细胞急性成淋巴细胞性白血病细胞的存活是重要的。因此抑制btk的活性可用于治疗b细胞淋巴瘤和白血病。阻转异构体是由围绕单个键轴的旋转受阻而产生的立体异构体，其中旋转势垒足够高以允许单独旋转异构体的分离。(laplante等人,j.med.chem.2011,54,7005-7022)。美国专利9,334,290公开了可用作btk抑制剂的经取代的四氢咔唑和咔唑化合物，包括作为实施例28的6-氟-5-(r)-(3-(s)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4h)-基)-2-甲基苯基)-2-(s)-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺。在本文称为化合物8的6-氟-5-(r)-(3-(s)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4h)-基)-2-甲基苯基)-2-(s)-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺具有两个立体轴：(i)在三环四氢咔唑/咔唑基团与苯基之间的键“a”；和(ii)在经取代的四氢喹唑啉二酮基团与苯基之间的键“b”。化合物8在由标记为“a”和“b”的单键所连接的环上具有不对称取代，以及由于空间位阻引起的围绕这些键的受限旋转。由于转动能量势垒足够高，因此发生围绕键(a)和键(b)的受阻碍旋转，其速度足够慢以允许化合物8和化合物8的其他阻转异构体作为四种单独非对映异构体化合物分离。这四种旋转异构体可以通过在固定相上的色谱法分离以提供两种阻转异构体的手性混合物或单独的阻转异构体。美国专利9,334,290公开了用于制备化合物8的多步合成方法。这种方法示意性地示出在图2-4中。所公开的方法包括三种从外消旋混合物中的手性分离，包括(i)手性对映异构体外消旋混合物的手性分离(图2)；(ii)关于在经取代的四氢喹唑啉二酮基团与苯基之间的键“b”的阻转异构体的混合物的手性分离(图3)；