NG体育,ng体育官方网站

专利名称：具有改善的生物作用和改善的溶解性的作为G蛋白偶联受体(GPCR’s)配体的新四氢咔唑 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有改善的生物作用、改善的口服生物利用度和改善的代谢稳定性的作为G蛋白偶联受体配体(GPCR’s)、尤其促黄体素释放激素受体(LHRH受体)配体的新四氢咔唑衍生物、其制备及其在用于治疗哺乳动物尤其人中由G蛋白偶联受体介导的病症的药物组合物中的应用。
背景技术：
在本申请中所有引用的出版物、或被引证以说明发明背景的同等来源物的内容为公开的目的引入本申请中。
G蛋白偶联受体代表在哺乳动物特别是人体内的许多生物化学的和病理生化过程中起重要作用的细胞膜相关受体的超家族。所有GPCR’s由7个通过三个细胞内和三个细胞外环连接在一起并含细胞外氨基末端和细胞内羧基末端的疏水性跨膜α螺旋状功能域构成。一种或多种异源三聚体G蛋白与它们的细胞信号转导有关。各种生理刺激如光过敏、味道和气味以及诸如代谢、繁殖和发育的基本过程由它们介导和控制。存在外源性和内源性配体的GPCR’s。肽类激素、生物胺、氨基酸、核苷酸、脂质、Ca2+，以及光量子，尤其被确定为配体；此外一种配体可激活不同的受体。
根据最近的研究，已经在人的G蛋白偶联受体(GPCR’s)与内源性配体的基因组中鉴定了367个序列，D.K.Vassilatis等，PNAS100(8)，4903-4908(2003)。在这些序列中，284个属于A类，50个属于B类，17个属于C类，11个属于F/S类。属于A类的实例是铃蟾素、多巴胺和LHRH的受体，属于B类的实例是VIP和降钙素受体。许多GPCR’s的天然配体至今未知。
由于它们的功能，GPCR’s适合作为药物的靶点用于治疗和预防许多病症。据推测目前已知的活性成分的靶点中约5 0％是GPCR’s[Y.Fang等，DDT 8(16)，755-761(2003)]。因此，GPCR’s在病理过程例如疼痛(阿片受体)、哮喘(β2-肾上腺素能受体)、偏头痛(5-羟色胺5-HT1B/1D受体)、癌症(LHRH受体)、心血管病症(血管紧张素受体)、代谢失调(GHS受体)或抑郁症(5-羟色胺5-HT1a受体)中起重要作用，K.L.Pierce等，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.3，639-650(2002)。
关于GPCR’s的一般信息见http://www.gpcr.org。
本发明描述了一般性地改善其性质的GPCR新配体、本发明提供的尤其作为LHRH受体拮抗剂起作用的化合物。
这类受体的天然配体，肽类激素LHRH，在下丘脑的细胞中合成并由下丘脑的神经元以脉冲的形式释放到(Ementia mediana)的毛细管丛内。在脑下垂体的前叶中，LHRH与促性腺细胞的LHRH受体结合并刺激某些三聚体G蛋白，它能引发分支的信号转导级联。启始是磷脂酶C、A2和/或D的激活。这会导致第二信使二酰基甘油和IP3的供应增加，之后是从细胞内池的Ca2+流动和各种下级蛋白激酶的激活。最后，产生刺激和促性腺激素FSH和LH的瞬间定义的脉冲释放。这两个激素经循环分别输送至靶器官睾丸和卵巢。在那里它们刺激相应的性激素的产生和释放。在相反方向上存在所形成的性激素的浓度的复杂反馈机理再度调节LH和FSH的释放。
在雄性生物体中，LH与睾丸间质细胞的膜受体结合并刺激睾酮的生物合成。FSH经特异性受体作用于睾丸支持细胞并帮助精子的产生。在雌性生物体中，LH与卵泡膜细胞的LH受体结合并激活雄激素合成酶的形成。FSH经其FSH受体刺激某些卵泡阶段的卵巢粒层细胞的增生。所形成的雄激素在邻近的卵巢粒层细胞中转化为雌激素雌酮和雌二醇。
许多以良性或恶性组织增生为特征的病症依赖于性激素如睾酮或雌二醇的刺激。这型病症中典型的病症是男性中的前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)以及女性中的子宫内膜异位症、子宫纤维瘤或子宫肌瘤、性早熟、多毛症和多囊卵巢综合征和乳腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫颈癌和卵巢癌。
自从1971年Schally等Science173，1036-1038(1971)的发现以来，已经合成和试验了3000种以上的天然LHRH合成类似物。肽激动剂如曲普瑞林和亮丙瑞林已经多年成功用于妇科学病症和癌的治疗中。然而，激动剂的缺点通常是它们在使用初期相刺激LHRH受体并因而由于性激素水平的开始增加导致副作用。只是在由过度刺激引起的LHRH受体下调以后超拮抗剂才表现它们的作用。这导致性激素水平完全下降因而导致具有所有临床症状的药理学阉割。该缺点与不可能通过剂量靶向调节性激素的水平有关。因此，不促使性激素水平的完全降低至阉割水平的疾病例如良性组织增生，用激动剂对患者治疗不是最佳的。
这已经导致了肽LHRH-受体-拮抗剂的研制，其中例如西曲瑞克(Cetrotide_)已经成功地用于在雌性不孕的治疗范围内控制卵巢的刺激。这类拮抗剂立即和剂量依赖性地抑制LHRH受体，从而导致睾酮或雌二醇和孕酮的血浆水平直接降低。然而，这类肽拮抗剂多少不如激动剂有效因而必须给较高的剂量。
对LHRH激动剂和拮抗剂的临床应用和潜力R.P.Millar等在British Med.Bull.56，761-772(2000)中和R.E.Felberbaum等，Mol.Cell.Bndocrinology 166，9-14(2000)和F.Haviv等在Integration of Pharmaceutical Discover and DevelopmentCaseStudies，Chapter 7，ed.Borchardt等，Plenum Press，New York(1998)中作了综述。除治疗恶性和良性肿瘤疾病之外，还可能的应用是在体外受精的范围内受控的卵巢刺激、节育(避孕)、和防护不希望有的放疗或化疗的副作用、治疗HIV感染(AIDS)和神经病学或神经变性疾病障碍如阿尔茨海默病。特异性LHRH受体不仅在脑下垂体细胞中发现，而且在各种肿瘤例如乳房和卵巢肿瘤的细胞中发现。这些受体可介导LHRH受体拮抗剂对肿瘤的直接抗增殖作用。
肽LHRH受体激动剂和拮抗剂大多是十肽，其生物利用度不足以口服给药。它们通常以注射溶液或贮库制剂的形式皮下或肌内给药。这种应用对患者不便，会遇到顺应性。此外，十肽的合成复杂且昂贵。
因此寻找除具有高活性外还具有改善的代谢稳定性且可口服给药的非肽LHRH受体拮抗剂是有意义的。