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1.本发明属于医药技术领域，涉及取代的杯咔唑衍生物及其合成方法和应用，具体涉及含有噻吩等取代的杯[n]咔唑及其合成方法和在药物传递系统中的应用，具体涉及含有噻吩等取代杯咔唑在提高盐酸小檗碱的载药功能和降低药物的细胞毒性中的应用和解聚蛋白，制备老年痴呆药物中的应用。
背景技术：
[0002]
传统的苯酚骨架的杯芳烃和环糊精药物载体受到刚性强度和空腔大小的因素的限制，导致传统的药物载体与药物结合匹配度不高，同时使得药物难以从药物载体空腔中难以释放，构造新型药物载体大分子，并将其应用于药物传递具有重要的意义；老年痴呆与aβ40(β-淀粉样蛋白)蛋白聚集相关，利用具有疏水空腔的载体将aβ40蛋白解聚，进而防止了老年痴呆的发生。
[0003]
盐酸小檗碱是一种天然存在的异喹啉生物碱，具有一定的抗菌作用，然而盐酸小檗碱在生理条件下以片状形态存在，从而导致其生物利用度较低，高剂量服用盐酸小檗碱通常会引起不良反应。通过外加药物载体改变盐酸小檗碱的形态，提高其生物利用度，并且能够降低盐酸小檗碱的毒性。
技术实现要素：
[0004]
本发明的目的是改进杯[n]咔唑衍生物的结构，使其空腔变大和增加其刚性有利于提高药物与其的匹配度，本发明不改变杯[n]咔唑的母体结构，在杯[n]咔唑的9位n原子上引入不同的取代基，制备了一系列的衍生物结构，提高了新型杯[n]咔唑与盐酸小檗碱相结合的匹配度，有效改善了盐酸小檗碱在生理条件下的颗粒型态，并且有效的降低盐酸小檗碱在高剂量条件下的细胞毒性，同时具有解聚aβ40蛋白的作用。
[0005]
本发明涉及取代的杯[n]咔唑衍生物盐，化学结构通式为：
[0006][0007]
具体地，本发明涉及如下的杯[n]咔唑衍生物盐：
[0008][0009]
以化合物i-1和i-2的制备为例，所述取代的杯[n]咔唑衍生物盐合成路线如下：
[0010][0011]
将化合物5-溴噻吩-2羧酸加入到氯化亚砜中，回流4-7h，减压除去溶剂，加入甲苯溶剂、三乙二醇单甲醚后，再加入吡啶，回流7-8h，除去溶剂，柱层析纯化，得到化合物a。
[0012]
将化合物a溶解在dmf中，加入咔唑、碘化亚铜和碳酸钾，回流3-5h，减压除去溶剂，柱层析纯化，得到化合物b。
[0013]
将化合物b溶解在二氯甲烷中，加入多聚甲醛和三氯化铁，在27-40℃下，反应3-4h后，加入氨水淬灭，然后萃取，除去溶剂，柱层析纯化，最终得到化合物杯[3]咔唑(c-1)和杯[4]咔唑(c-2),将化合物杯[3]咔唑(c-1)或杯[4]咔唑(c-2)(溶解在四氢呋喃/水(1:3ml)中，加入氢氧化锂(3n)，在室温条件下反应6-7h，减压浓缩除去溶剂，将溶液调至ph＝3,抽滤,最后加入甲醇氨水溶液，加压出去溶剂，得到目标化合物杯[3]咔唑(i-1)和杯[4]咔唑(i-2)。
[0014]
其中化合物ii-1、ii-2、iii-1和iii-2的制备方法与化合物i-1和i-2的制备方法一致。
[0015]
本发明进一步提供了所述的取代的杯[n]咔唑衍生物盐的应用，所述的取代的杯[n]咔唑衍生物盐可以与药物结合，所述的取代的杯[n]咔唑衍生物盐能够有效改善杯[n]
咔唑的空腔深度以及刚性强度，提高新型杯[n]咔唑与盐酸小檗碱相结合的匹配度，从而降低药物在高剂量条件下的细胞毒性。