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喜树碱与酸敏感开环葫芦脲的包合物的制作方法

作者:NG体育 发布时间:2024-06-07 09:13:36 次浏览

背景技术:
喜树碱(cpt)是1966年由m.e.wall等人从植物喜树中提取出来的一种具有细胞毒性同时又有抗癌活性的喹啉类生物碱。其作用机理是通过与dna拓扑异构酶(topoⅰ)结合并在细胞周期的s期和g2/m期中(即dna复制期间)破坏dna链起作用。天然喜树碱水溶性差,毒副作用大,在体内保留时间短,从而导致其抗肿瘤活性较低。除此之外,喜树碱内酯活性形式在生理ph或碱性条件下易发生开环反应并转化为生物无活性形式(羧酸盐),因此限制了喜树碱的临床应用。公开号为cn1660851的中国专利是在喜树碱分子上进行衍生化,增加了一些水溶性的基团,制备一系列喜树碱衍生物;公开号为cn101007809的中国专利也是通过衍生化,制备一类水溶性喜树碱衍生物;公开号为cn103611166a的中国专利,采用环糊精对羟基-喜树碱进行包合,从而得到一种喜树碱的液体制剂。这些喜树碱衍生物和包合物在一定程度上增加了喜树碱的水溶性,但是衍生化过程比较繁琐,环糊精包合没有靶向性。
技术实现要素:
本发明的目的在于提供一种溶解性好、结合常数高的喜树碱和酸敏感开环葫芦脲包合物,该包合物含有客体分子喜树碱,结构如下:
喜树碱(camptothecin)
其中喜树碱与酸敏感开环葫芦脲的摩尔比为1:1~5:1,采用溶剂包合法在25℃~50℃下边搅拌边向溶有酸敏感开环葫芦脲的有机溶剂(甲醇、乙醇、丙酮、乙腈或n,n-二甲基甲酰胺)中加入喜树碱,继续避光搅拌24~84h后,使用4.5μm微孔滤膜过滤除去不溶物,减压蒸干溶剂,即得喜树碱药物与酸敏感开环葫芦脲的粉末状固体包合物。
本发明所述的酸敏感开环葫芦脲,水溶性好可用于增加难溶性的药物分子的溶解性,且增加了药物的靶向性,从而使得抗肿瘤活性得到提高;由于这几种分子结构为非环状结构,而且具有良好的柔性,可以调整空腔的尺寸来适应药物分子的大小,其结构式为:
式ⅰ(a);
式ⅱ(b);
式ⅲ(c)
其中r1选自h、ch3,r2选自h、ch3,r1和r2不同时为ch3。
其中酸敏感开环葫芦脲(式ⅰ)的合成方法参照文献中方法进行合成(maod,liangy,liuy,etal.acid‐labileacycliccucurbit[n]urilmolecularcontainersforcontrolledrelease[j].angewandtechemie,2017,129(41):12788-12792.),而酸敏感开环葫芦脲(式ⅱ),酸敏感开环葫芦脲(式ⅲ)则是在酸敏感开环葫芦脲(式ⅰ)的基础上衍生化而来;主要分为三步反应,首先从单体合成二聚体,从二聚体到四聚体后再到六聚体,再在六聚体上进行修饰。
本发明使用荧光染料罗丹明(rhb)作为模拟的药物,并运用高内涵分析,在hepg2细胞中对酸敏感开环葫芦脲(a,r1=ch3,r2=h;r1=h,r2=h)与罗丹明包合物中rhb的荧光进行检测,以比较在不同ph条件下包合物释放药物的能力,结果见图5,从图中可以看出罗丹明与酸敏感开环葫芦脲的包合物在癌细胞中不同ph值下摄入量不同:ph5.5>ph6.4>ph7.4,因此确定本发明包合物的释放条件为ph小于5.5。
本发明方法相对于现有技术的优点和技术效果:
1)本发明针对喜树碱水溶性低的现状,除了利用酸敏感开环葫芦脲c型空腔与喜树碱分子的包合作用外,由于在弱酸性条件下(ph<5.5,如肿瘤细胞外环境),酸敏感开环葫芦脲能形成带四个胺基盐的开环葫芦脲,使得其与空腔中的喜树碱药物包合能力下降,从而释放出喜树碱;该包合物的靶向释放喜树碱过程如下所示:
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