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本发明属于医药化工领域，具体涉及(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(化合物i)的多晶型和制备方法，以及包含化合物i多晶型的药物组合物及制药用途。 背景技术： 蛋白激酶几乎在所有类型的细胞生物活动中起主导调控作用。它们包括增殖，凋亡，细胞骨架重排，分化，发育，免疫反应，神经系统功能和传导。此外，许多疾病和(或)机能紊乱与一种或多种激酶的活性失常，异常或失调相关。 间变性淋巴瘤激酶(alk)是酪氨酸激酶(rtks)受体蛋白家族的一部分。alk基因提供了指令使得酪氨酸激酶受体的蛋白，通过一个信号转导的过程，把信号从细胞表面传输到细胞内。这一过程始于当所述细胞表面激酶受到刺激，然后激酶发生二聚化。二聚化后，激酶被磷酸基标记，这一过程称为磷酸化。这一过程使激酶激活。激活的激酶能够将磷酸基团转移到细胞内的另一个蛋白上，并且继续将磷酸化传递到下游一系列蛋白。这种信号传导途径对许多细胞过程非常重要，如细胞生长和分裂(增殖)或成熟(分化)。 虽然对间变性淋巴瘤激酶的特异功能还不清楚，但一般认为在神经细胞早期发展中，它能够帮助调节神经细胞的增殖。 间变性淋巴瘤激酶alk基因的突变是蛋白质的基本单元-氨基酸发生变化。在一些神经母细胞瘤，以及一种由未成熟的神经细胞(成神经细胞)组成的肿瘤病人中，已经鉴定出至少16个突变的alk基因。神经母细胞瘤和其他癌症发生是由于一些关键基因(这些关键基因控制着细胞的增殖及分化)发生基因突变，使细胞生长和分裂不可控制而形成肿瘤。 神经母细胞瘤最常见的突变是在位置1275上，精氨酸被谷氨酸取代(写为arg1275gln或r1275q)。arg1275gln突变在遗传性和分散性的神经母细胞瘤上都有发现，并且也是在这两种情况下发现的唯一共同的alk基因突变。 突变或过度表达的间变性淋巴瘤激酶不再需要从细胞外刺激而磷酸化。因此，激酶和下游信号传导通路是不间断接通的(组成性激活)。间变性淋巴瘤激酶的组成性活化可提高未成熟神经细胞的增殖，最后导致神经母细胞瘤。alk基因在2号染色体上的重排，增加了患有其它癌症的风险。这些重排是体细胞的突变，也就是体细胞的突变存在人的一生中，并且只在细胞发生癌变时才显现出来。 一种类型的重排称为易位，是在2号染色体和其他染色体之间的交换遗传物质。在患有间变性大细胞淋巴瘤(alcl)的人群中，已鉴定出至少15种涉及alk基因的易位。间变性大细胞淋巴瘤是发生在称为t细胞的免疫细胞中，是一种罕见的癌症形式。alcl中最常见的易位发生染色体2和5号染色体之间，称为t(2，5)。这种易位使alk基因与npm基因融合，并形成npm-alk的融合蛋白。此外，在炎性肌纤维母细胞瘤(imt)中已经鉴定了至少七种alk基因易位。imt是一种罕见的癌症，其特征是实体瘤由炎性细胞和一种对伤口愈合非常重要的肌纤维母细胞的组成。大约有一半imt的人群涉及到alk基因易位。 另一种类型的重排称为反转，反转发生在当2号染色体断裂成两部分，所得片断的dna被倒置，并重新插入到染色体中。非小细胞肺癌是一种最常见肺癌，在一小部分患者中，是2号染色体发生了反转。这种反转使alk基因与另一个称为eml4的基因融合，形成eml4-alk融合蛋白。由这些重排的基因产生的融合蛋白具有间变性淋巴瘤激酶和伴侣蛋白的双重功能。 近期alk一直是抗肿瘤研发热门靶标，mesatros总结了在这一领域的进展情况(expertopin.therpatents2014,24(4),1)。crizotinib是fda批准的第一个alk抑制剂，用于治疗alk阳性肺癌。尽管经crizotinib的最初响应非常有效，但多数患者由于产生耐药性而在治疗的第一年发生复发。2014年4月29日，fda批准ceritinib用于治疗间变性淋巴瘤激酶(alk)阳性的转移性非小细胞肺癌(nsclc)，包括对crizotinib有效以及耐药的患者。还有一些化合物正在临床研究中用于治疗癌症，如alectinib，ap-26113等。一些杂环化合物也已披露，用于各种癌症的治疗。专利包括wo2014033136，wo2014025128，wo2014006554，wo2014002922，wo2013192512，wo2013177092，wo2013148857，wo2013138210，wo2012139499，wo2012140114。 然而，尽管有一半以上的nsclc患者对crizotinib疗效良好，耐药总是会随用药时间而产生，从而药物失去其有效性。虽然近几年来，国内外都在大力开发用于治疗非小细胞肺癌的alk抑制剂，但其疗效并不令人满意。因此非常迫切需要开发新型的，更加有效安全的alk抑制剂。 新颖螺环芳基磷氧化物对alk，alk突变体与egfr的突变酶展现出优于ap26113的抑制活性；并且该类化合物在alk阳性病人中获得的nsclc细胞系pdx模型及crizotinib耐药pdx模型上也都展现出了比参考化合物ap26113更好的体内药效。因此，通过改变该类化合物的结晶形式和制备方法，以及其结晶形式的药物组合物，对alk酶异常所引起的疾病，可能会提供更加有效的治疗。 技术实现要素： 本发明第一方面提供了(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(化合物i)的多晶型物，化合物i的结构如下所示。 本发明的发明人令人惊奇地发现化合物i可以以一种以上的多晶型物存在。发明人将这些多晶型物分别命名为晶型a、b、c、d、e和f。 在一个实施方案中，所述的化合物i的晶型a，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在8.5±0.20°、10.1±0.20°、12.1±0.20°、14.6±0.20°、17.7±0.20°、18.7±0.20°、20.4±0.20°、21.2±0.20°处有特征峰。 在进一步的实施方案中，所述的化合物i的晶型a，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在8.5±0.20°、9.3±0.20°、10.1±0.20°、12.1±0.20°、13.7±0.20°、14.6±0.20°、15.7±0.20°、16.5±0.20°、17.7±0.20°、18.7±0.20°、20.0±0.20°、20.4±0.20°、21.2±0.20°、23.6±0.20°、25.1±0.20°、25.6±0.20°有特征峰。 在更进一步的实施方案中，所述的化合物i的晶型a具有基本如图1所示的x-射线粉末衍射图谱。 在一个实施方案中，所述的化合物i的晶型a的差示扫描量热分析显示，该晶型在223～238℃有吸热峰，确认化合物i开始熔化。 在一个实施方案中，所述的化合物i的晶型a的热重分析分析显示，该晶型在溶解前无失重。 在进一步的实施方案中，所述化合物1的晶型a，具有基本如图2所示的dsc-tga图谱。 本发明所述的化合物i的晶型a，为无水、无溶剂合物。 在另一个实施方案中，所述的化合物i的晶型b，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在6.3±0.20°、8.4±0.20°、10.0±0.20°、13.6±0.20°、17.6±0.20°、18.7±0.20°、20.4±0.20°、21.2±0.20°处有特征峰。 在进一步的实施方案中，所述的化合物i的晶型b，使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在6.3±0.20°、8.4±0.20°、9.3±0.20°、10.0±0.20°、13.6±0.20°、14.5±0.20°、15.7±0.20°、16.5±0.20°、17.7±0.20°、18.7±0.20°、20.0±0.20°、20.4±0.20°、21.2±0.20°、23.6±0.20°、25.1±0.20°、25.6±0.20°处有特征峰。 在更进一步的实施方案中，所述的化合物i的晶型b具有基本如同图3所示的x-射线粉末衍射图谱。 在一个实施方案中，所述的化合物i的晶型b的差示扫描量热分析显示，该晶型在215～235℃有吸热峰，确认化合物i熔化吸热。 在一个实施方案中，所述的化合物i的晶型b的热重分析分析显示，该晶型在溶解前无失重。 在进一步的实施方案中，所述化合物1的晶型b，具有基本如图4所示的dsc-tga图谱。 本发明所述的化合物i的晶型b，为无水、无溶剂合物。 在另一个实施方案中，所述的化合物i的晶型c，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在6.4±0.20°、8.2±0.20°、10.0±0.20°、11.2±0.20°、13.6±0.20°、16.5±0.20°、17.7±0.2°、18.7±0.20°、20.6±0.20°处有特征峰。 在进一步的实施方案中，所述的化合物i的晶型c，使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在6.4±0.20°、8.2±0.20°、9.6±0.20°、10.0±0.20°、10.6±0.20°、11.2±0.20°、13.6±0.20°、14.6±0.20°、15.7±0.20°、16.5±0.20°、17.7±0.20°、18.7±0.20°、19.2±0.20°、20.0±0.20°、20.4±0.20°、20.6±0.20°、21.2±0.20°、23.0±0.20°、25.0±0.20°处有特征峰。 在更进一步的实施方案中，所述的化合物i的晶型c具有基本如同图5所示的x-射线粉末衍射图谱。 在一个实施方案中，所述的化合物i的晶型c的差示扫描量热分析显示，该晶型在216～238℃有吸热峰，确认化合物i熔化吸热。 在一个实施方案中，所述的化合物i的晶型c的热重分析分析显示，该晶型在溶解前无失重。 在进一步的实施方案中，所述化合物1的晶型c，具有基本如图6所示的dsc-tga图谱。 本发明所述的化合物i的晶型c，为无水、无溶剂合物。 在又一个实施方案中，所述的化合物i的晶型d，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射为无定型晶型。 在更进一步的实施方案中，所述的化合物i的晶型d具有基本如图7所示的x-射线粉末衍射图谱。 在一个实施方案中，所述的化合物i的晶型d的差示扫描量热分析显示，该晶型在210～235℃有吸热峰。 在一个实施方案中，所述的化合物i的晶型d的热重分析分析显示，该晶型溶解前无失重。 在进一步的实施方案中，所述化合物1的晶型d，具有基本如图8所示的dsc-tga图谱。 本发明所述的化合物i的晶型d，为无水、无溶剂合物，x-射线粉末衍射图谱显示晶型d为无定型。 在又一个实施方案中，所述的化合物i的晶型e，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.1±0.20°、5.4±0.20°、10.9±0.20°、13.0±0.20°、14.0±0.20°、16.3±0.20°、17.6±0.20°、20.4±0.20°、24.4±0.20°处有特征峰。 在进一步的实施方案中，所述的化合物i的晶型e，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.1±0.20°、5.4±0.20°、10.0±0.20°、10.99±0.20°、13.0±0.20°、13.6±0.20°、14.0±0.20°、15.4±0.20°、16.3±0.20°、17.6±0.20°、18.7±0.20°、20.0±0.20°、20.4±0.20°、21.2±0.20°、24.4±0.20°、25.2±0.20°有特征峰。 在更进一步的实施方案中，所述的化合物i的晶型e具有基本如图9所示的x-射线粉末衍射图谱。 在一个实施方案中，所述的化合物i的晶型e的差示扫描量热分析显示，该晶型在214～237℃有一个吸热峰。吸热峰表示化合物i开始熔化。 在一个实施方案中，所述的化合物i的晶型e的热重分析分析显示，晶型e在200～230℃失重0.53％。 在进一步的实施方案中，所述化合物1的晶型e，具有基本如图10所示的dsc-tga图谱。 在又一个实施方案中，所述的化合物i的晶型f，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.2±0.20°、10.4±0.20°、13.6±0.20°、17.0±0.20°、17.7±0.20°、18.7±0.20°、20.4±0.20°、21.1±0.20°、23.6±0.20°处有特征峰。 在进一步的实施方案中，所述的化合物i的晶型f，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.2±0.20°、8.4±0.20°、10.4±0.20°、12.6±0.20°、13.6±0.20°、17.0±0.20°、17.7±0.20°、18.7±0.20°、19.6±0.20°、20.0±0.20°、20.4±0.20°、21.1±0.20°、23.6±0.20°、25.1±0.20°、25.6±0.20°有特征峰。 在更进一步的实施方案中，所述的化合物i的晶型f具有基本如图11所示的x-射线粉末衍射图谱。 在一个实施方案中，所述的化合物i的晶型f的差示扫描量热分析显示，该晶型在219～237℃有吸热峰。 在一个实施方案中，所述的化合物i的晶型f的热重分析分析显示，该晶型溶解前无失重。 在进一步的实施方案中，所述化合物1的晶型f，具有基本如图12所示的dsc-tga图谱。 本发明所述的化合物i的晶型f，为无水、无溶剂合物。 本发明第二方面提供了本发明第一方面所述化合物i的多晶型物a、b、c、d、e、f的制备方法，所述方法包括： (1)化合物i的晶型a的制备方法： (2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(化合物i)在乙醇/水、乙醇中搅拌反应，得到化合物i的晶型a；其中所述(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(化合物i)与乙醇、水的质量体积比为1：4.5：7； (2)化合物i的晶型b的制备方法： (2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(化合物i)在n-甲基吡咯烷酮和水的混合溶液中保温30～40℃搅拌析晶2小时，得到化合物i的晶型b；其中所述反应温度为80～90℃； (3)化合物i的晶型c的制备方法： (2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(化合物i)在n-甲基吡咯烷酮和水的混合溶液中保温10～20℃搅拌析晶2小时，得到化合物i的晶型c；其中所述反应温度为60～70℃ (4)化合物i的晶型d的制备方法： (2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(化合物i)的晶型e在乙醇溶液中溶解后，减压浓缩至干，得到化合物i的晶型d；所述晶型e与乙醇的用量比为1:8～12(g/ml)； (5)化合物i晶型e的制备方法： (2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(化合物i)在丙酮/水/活性炭中搅拌反应，得到化合物i的晶型e；所述化合物i与丙酮、水的用量比为1:15～25:2～3(g/ml/ml)； 或者， 将化合物i在丙酮溶液中0～10℃打浆搅拌，过滤干燥后，得到化合物i的晶型e；所述化合物i与丙酮的用量比为1:3～5(g/ml)； (6)化合物i的晶型f的制备方法： (2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(化合物i)在丙酮/水中搅拌反应，得到化合物i的晶型f；所述化合物i与丙酮、水的用量比为1:15～25:2～3(g/ml/ml)。 本发明第三方面提供一种药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述的化合物i的多晶型物，以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。 本发明第四方面提供本发明第一方面任一项所述的化合物i的多晶型物在制备用于治疗和/或预防治疗与alk和/或egfr以及它们的突变相关的癌症中的用途， 或，与ros1、braf、c-met、her2、kras/mek、pik3ca、fdfr、ddr2和/或vegfr抑制剂联合治疗的癌症中的用途， 或，与细胞毒素联合治疗的癌症中的应用。 本发明第五方面提供本发明第三方面的药物组合物在制备用于治疗和/或预防治疗与alk和/或egfr以及它们的突变相关的癌症中的用途， 或，与ros1、braf、c-met、her2、kras/mek、pik3ca、fdfr、ddr2和/或vegfr抑制剂联合治疗的癌症中的用途， 或，与细胞毒素联合治疗的癌症中的应用。 下面进一步对本发明进行详细描述： 本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。 本发明的化合物i的多晶型物以2θ角度表示的x-射线粉末衍射特征峰，其中“±0.2°”为允许的测量误差范围。 本发明的化合物i的多晶型物可以与其它活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。 本发明化合物i的多晶型物所示的活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其他抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。 本发明所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。 本领域技术人员可以使用已知的药物载体，将本发明的化合物i的多晶型物制备成适合的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。 所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入药物溶媒后可立即使用)。 本发明所用的术语“治疗和/或预防有效量”是引起研究人员、兽医、医生或其他人所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物或药物制剂的量。 当用于上述治疗和/或预防时，本发明化合物i、或化合物i的多晶型物和药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。 附图说明 图1为化合物i的晶型a的x-射线粉末衍射图谱。 图2为化合物i的晶型a的差示扫描量热分析与热重分析图谱。 图3为化合物i的晶型b的x-射线粉末衍射图谱。 图4为化合物i的晶型b的差示扫描量热分析与热重分析图谱。 图5为化合物i的晶型c的x-射线粉末衍射图谱。 图6为化合物i的晶型c的差示扫描量热分析与热重分析图谱。 图7为化合物i的晶型d的x-射线粉末衍射图谱。 图8为化合物i的晶型d的差示扫描量热分析与热重分析图谱。 图9为化合物i的晶型e的x-射线粉末衍射图谱。 图10为化合物i的晶型e的差示扫描量热分析与热重分析图谱。 图11为化合物i的晶型f的x-射线粉末衍射图谱。 图12为化合物i的晶型f的差示扫描量热分析与热重分析图谱。 具体实施方式 下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明本发明之用，而不应理解为以任何形式限制本发明。 本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用试剂均可以市购得到；所用操作方法为本领域公知的方法；温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温或常温环境下进行。 本发明所用的检测仪器： (1)核磁共振谱 仪器型号：varianinova-400核磁共振仪。 测试条件：溶剂cdcl3或dmso-d6或ch3oh-d6。 (2)x-射线粉末衍射仪 仪器型号：panalyticalempyreanx射线粉末衍射分析仪 测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于panalyticalempyreanx射线粉末衍射分析仪中，使用40kv、40ma的铜x-射线源，扫描范围为3～45°(2θ)，扫描速度4°/分钟，扫描时间6分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。 (3)tga/dsc1同步热分析仪 仪器型号：mettlertga/dsc1。 测试方法：将重10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的扫描速率加热至250℃。干燥氮气被用作吹扫气体。 本发明中化合物i的制备可以采用如下实验例1-11的方法： 流程1 实验例1 二甲基氧膦(化合物h) n2保护下，将亚磷酸二乙酯(400g，2.9mol，1当量)的thf(4l)溶液冷却至0℃，再逐滴加入memgbr的乙醚溶液(3m,2.9l,3当量),并保持反应液温度不高于20℃。滴加完毕，自然升温至20℃并搅拌0.5小时,tlc(dcm:meoh＝20:1)显示反应完成)。将反应液缓慢加入到碳酸钾水溶液(1184g/1448ml)中进行淬灭，淬灭过程中伴随放热，控制温度不高40℃。有白色固体析出，将混合物过滤，滤饼用乙醇洗涤，将滤液浓缩，并过滤浓缩过程中出现的固体。得到所需产物(144.09g，收率63.66％)为无色粘稠的油状物。1hnmr(400mhz,cdcl3):,7.74-7.67(m,0.5h),6.57-6.52(m,0.5h),1.56(d,j＝3.6hz,3h),1.53(d,j＝3.6hz,3h). 实验例2 (2-氨基苯基)二甲基氧化膦(化合物i) 将2-碘苯胺(990.01g，4.52mol，1当量)和二甲基氧膦(690g,5.2mol，1.15当量)，k3po4(1.15kg,5.42mol，1.2当量)，xantphos(130.77g,0.226mol，0.05当量)和醋酸钯(50.74g,0.226mol，0.05当量)置于dmf(5.5l)和水(0.55l)中,反应混合物在氮气保护下，加热至110-125℃并搅拌3小时。lcms及tlc(pe:ea＝10:1，dcm:meoh＝10:1)显示反应完成。将混合物过滤并浓缩，除掉其中dmf，将所得残余物用乙酸乙酯(2l)稀释。然后加入hc/ea(4m，2l)使产物成盐，体系中有大量固体析出，搅拌使其分散均匀，将固体过滤，滤饼用用丙酮(0.4lx3)洗涤，并将固体干燥，得到目标化合物(817g,收率为79.96％)为淡黄色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3):7.20(t,j＝7.6hz,1h),7.04(dd,j＝13.6,7.6hz,1h),6.69-6.58(m,2h),5.35(brs,2h),1.75(s,3h),1.71(s,3h).lcms(esi)(10-80cd):m/z:170.1[m+1]. 实验例3 2-(二甲基磷酰基)-n-(2,5-二氯嘧啶)苯胺(化合物f) 向(2-氨基苯基)二甲基氧化膦盐酸盐(900g，4.16mol)的乙醇(600ml)溶液加入dipea(1.24kg，1.67l，9.56mol，2.3当量),观察到溶液变澄清，然后加入2，4，5-三氯嘧啶(915.23g，4.99mol，1.2当量)。将反应混合物加热至80℃并搅拌18小时。tlc(etoac)显示反应完成。待反应液冷却将反应混合物浓缩，加入水(2l)和dcm(2l)并搅拌0.5小时。分液后，水相加入dcm(500mlx3)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(2l)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。浓缩后得到棕色固体，粗产物用甲基叔丁基醚打浆洗涤，过滤得到目标化合物为白色固体(1.04kg，收率79％)。1hnmr(400mhz,cd3od):8.50(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),8.35-8.28(m,1h),7.69-7.59(m,2h),7.36-7.28(m,1h),1.91(s,3h),1.88(s,3h).lcms(esi)(5-95ab):m/z:315.9[m+1]. 流程2 实验例4 9-苄基-2,4-二氧代-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1,5-二腈(化合物k) 在5-8℃下，醋酸铵(122.2g,1.59mol,0.10当量)加入到氰基乙酸酯(5.38kg，47.56mol，3当量)的甲醇溶液中；然后1–苄基哌啶4-酮(3.0kg,15.85mol,1当量)加入到上述反应混合物中；然后，在10℃以下将氨水(3.42l,25％,22.19mol,1.4当量)加入到反应混合物中，将该混合物在0-5℃下搅拌1小时。然后反应混合物升温至25℃(室温)，并搅拌20小时。反应体系中有白色固体析出。将反应液加热至50℃后用浓盐酸(12m)将ph调至4-5，并保持温度不超过70℃。悬浮液难搅动，加入乙醇和水后搅拌下将反应液冷却至10℃，搅拌30分钟后过滤。滤饼用水洗涤，并干燥，得到标题化合物(4kg，产率77.73％)为白色固体。lcms(esi)(0-30ab):m/z:323.0[m+1]. 实验例5 1'-苄基-3,7-二氮-杂螺[二环[3.3.1]壬烷-9，4'-哌啶]-2,4,6,8-四酮(化合物l) 搅拌下向88％的硫酸溶液(6l，通过向750ml水中加入5.25l浓硫酸制备，稀释过程剧烈放热)中加入9-苄基-2,4-二氧代-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1,5-二腈(3.0kg,9.31mol,1当量)，加料温度小于60℃，加完后反应混合液在60-90℃下搅拌2小时。然后向反应液中加入水(1.2l)，剧烈放热，将反应液加热到90-100℃搅拌1.5小时，搅拌过程中有大量固体析出。再向反应混合物中加入水(15l)，并将反应液冷却至30℃，在30℃下搅拌12小时，然后过滤。滤饼用冷水洗涤，收集固体并干燥，得到标题化合物为白色固体(3.1kg，纯度90％，收率88％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):11.87(s,2h),9.56(br.s.,1h),7.47(s,5h),4.34(d,j＝4.4hz,2h),3.75(br.s.,1h),3.22(br.s.,4h),1.88(br.s.,4h). 实验例6 9-苄基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2,4-二酮(化合物m) 在15℃下，向naoh水溶液(5m，22.5l，8当量)中加入1'-苄基-3,7-二氮杂-螺[二环[3.3.1]壬烷-9，4'-哌啶]-2,4,6,8-四酮(5.4kg，14.08mol，1当量)，然后，将混合物升温至80℃并搅拌2小时。检测原料一个环的酰胺全部转化为羧酸，将混合液冷却至60℃，然后将浓盐酸慢慢地加入，直到溶液的ph值为7左右。将混合物加热至70-75℃，然后将浓hcl逐滴加入，以控制二氧化碳释放的速度，直到ph值调至3-4左右。将混合物加热到75-85℃并进一步反应1小时。将所得悬浮液冷却至25℃并搅拌16小时后将悬浮液冷却至10℃，将固体过滤并用冷水洗涤。产品和没脱羧的产品都能部分溶在水里，没脱羧副产物可通过水洗除去。将固体干燥，得到标题化合物为白色固体(2.67kg，纯度95％，收率58％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):10.89(s,1h),10.60(br.s,1h),7.57(br.s.,2h),7.44(br.s.,3h),4.28(br.s.,2h),3.11(br.s.,4h),2.76(br.s.,2h),2.42(br.s.,2h),2.00-1.48(m,4h). 实验例7 3-苄基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷(化合物a) 在60-70℃下(低温加反应太慢，后面升温有风险)，缓慢向9-苄基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2,4-二酮(1.5kg,4.86mol,1当量)的四氢呋喃(12l)溶液中加入氢化铝锂(750g，19.8mol，片剂，4当量)，然后将混合液在70℃下搅拌下16小时，反应液中仍可见少许氢化铝锂小颗粒。将混合液冷却至10℃，并加入水(750ml)淬灭反应，加完水后有大量固体析出，难以搅拌，加入乙酸乙酯(5l)将混浊液搅动后，接着加入氢氧化钠水溶液(1m，750ml)。淬灭完后继续搅拌2小时后将混合物过滤，滤液浓缩，得到标题化合物(750g，50％收率)为淡黄色油状物，冷却后固化，未进一步纯化，直接投下一步。1hnmr(400mhz,cdcl3):7.34-7.27(m,5h),3.52(s,2h),2.88-2.73(m,4h),2.46-2.35(m,4h),1.58-1.51(m,4h),1.48-1.39(m,4h). 流程3 实验例8 3-苄基-9-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷(化合物c) 向5-氟-2-硝基苯甲醚(1.0kg，5.84mol，1当量)和3-苄基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷(1.70kg，5.57mol，0.95当量)的n-甲基吡咯烷酮(4l)的溶液中加入n,n-二异丙基乙基胺(1.13kg，8.77mol，1.55当量)后将反应液在100℃下搅拌下4小时。tlc(二氯甲烷：甲醇＝6:1，rf＝0.5)显示反应完全。将反应液冷到室温后将水(16l)缓慢加入到反应液中，有大量固体析出，悬浊液继续搅拌1小时后过滤，滤饼加入到乙醇(5l)中，回流打浆1小时，冷却到室温后过滤。经滤饼重新用乙醇(5l)回流打浆，然后过滤，滤饼干燥得到产品(1.92kg，83％收率)为黄色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3):8.03(d,j＝9.2hz,1h),7.37-7.28(m,5h),6.42(dd,j＝9.6,2.8hz,1h),6.30(d,j＝2.4hz,1h),3.96(s,3h),3.55(s,2h),3.45-3.34(m,4h),2.53-2.38(m,4h),1.66-1.58(m,8h). 实验例9 3-苄基-9-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-鎓(化合物d) 将2.5l二氯甲烷加入到5l釜(20℃)，将0.5kg化合物(c)加入反应瓶中(20℃)，程序升温至25±5℃，搅拌至溶解澄清(t＝25±5℃)。将0.27kg(1.5当量)碘甲烷滴加入反应液，滴加20±5min(t＝25±5℃)，滴加完毕后，在25±5℃下搅拌6～8小时，反应过程中不断析出黄色固体。取样中控检测(tlc)(tlc：搅拌条件下，取0.5ml反应液加入至2.5mlmeoh/2.5mldcm,展开剂：dcm:meoh＝10:1，紫外下监测原料已消失，停止反应)。反应完成后，将反应液减压过滤。滤饼用1.327kg二氯甲烷25±5℃打浆2小时。将滤饼在50-60℃条件下真空干燥至恒重。1hnmr(400mhz,dmso-d6):7.90(d,j＝9.6hz,1h),7.65-7.46(m,5h),6.64(dd,j＝10.8,2.8hz,1h),6.52(d,j＝2.0hz,1h),4.65(s,2h),3.92(s,3h),3.57-3.39(m,6h),3.31-3.20(m.,2h),2.96(s,3h),2.01-1.54(m,8h). 实验例10 2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺(化合物e) 将1.028kg(1l)nmp(n-甲基吡咯烷酮)加入到2l高压釜中(室温)，将0.1kg化合物(d)加入反应釜中(室温)，将33.52g(3当量)hoac加入到反应釜中(室温)，n2鼓泡～5min。将10g湿pd-c(50％)加入反应液中，用h2气置换4次。调整反应压力至1.5mpa，搅拌条件下，将反应升温至80-90℃。在80-90℃下，搅拌10小时(当r1压力小于1.0mpa时，补加h2至1.5mpa)后，中控取样检测(hplc)，取样检测(取样方法：取0.1ml溶于1mlmeoh)。停止反应，将反应温度降至室温，然后将高压釜压力降至常压；反应液通过硅藻土(50g)减压过滤；滤饼用0.3ldcm洗涤1次，滤液用aq.hcl(1m，0.4l)调节ph＝2；向滤液中加入dcm(1.32kgx5)萃取，tlc检测(取样方法：直接取水相0.1ml；展开剂：dcm/meoh＝10/1,碘显色，基本看不到nmp)。水相加naoh(5m，167g)调节ph至10，有固体析出，继续搅拌0.5h。减压抽滤，滤饼用水(0.01l)洗涤，收集滤饼。固体在60℃真空干燥5h，中间体检测(hplc)，当hplc>90％时，可直接用于下一步。1hnmr(400mhz,cd3od):6.72(d,j＝8.4hz,1h)6.64(d,j＝2.0hz,1h)6.51(dd,j＝8.4,2.0hz,1h)3.86(s,3h)2.95-3.08(m,4h)2.37-2.59(m,4h)2.30(s,3h)1.50-1.77(m,8h) 实验例11 (2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(化合物i) 将nmp(n-甲基吡咯烷酮，102.6g)加入反应瓶中(室温)，搅拌下将20g化合物(e)加入反应瓶，将21.85g化合物(f)加入反应瓶，将19.93g(3eq)meso3h滴加入反应瓶(控制温度<40℃)n2鼓泡15-20min。将反应升温至85-90℃，在85-90℃下，反应12h后中控取样检测(hplc)，取样检测(检测方法：取0.1ml反应液溶于2mlmeoh),当化合物(f)<2.5％时，停止反应。向反应液中加入naoh溶液(1m，287g)调节ph＝13，大量固体析出继续搅拌2h。固体过滤，滤饼用水(40g)洗涤至滤液无色。收集滤饼，滤固烘干(55～60℃)得灰白色粗品，向反应瓶中加入甲醇(268g)，然后加入所得固体，升温至60℃溶解，向反应瓶中加入活性炭(5.2g),然后在60℃搅拌2.5h，冷却至30℃，过滤，母液减压浓缩得灰绿色固体。向反应瓶中加入meoh(155.5g)，然后加入上述所得固体，加热回流至澄清。向反应瓶中加入纯化水(388g)，自然降温至15～20℃，有白色固体析出。过滤，所得固体用纯化水(194g)洗涤一次。收集滤饼烘干得化合物i(32.5g)。1hnmr(400mhz,cd3od):8.36(dd,j＝8.0,4.4hz,1h),8.03(s,1h),7.69(d,j＝8.8hz,1h),7.65-7.55(m,1h),7.51(dd,j＝8.08.0hz,1h),7.32-7.20(m,1h),6.66(d,j＝2.4hz,1h),6.45(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),3.85(s,3h),3.18-3.06(m,4h),2.54-2.38(m,4h),2.30(s,3h),1.85(d,j＝13.6hz,6h),1.74-1.54(m,8h). 以下实施例为化合物i的晶型a-f的制备： 实施例1：化合物i的晶型a的制备： 10g(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(化合物i)与45ml乙醇、20ml纯化水升温至回流溶解完全后，降温至10～20℃，加入50ml纯化水，保温搅拌2～3小时，抽滤，50～60℃下真空干燥，得到类白色固体9.0g，收率90％，经x-射线粉末衍射，其xrpd图谱如图1所示，经dsc-tga分析得到图谱2。 实施例2：化合物i的晶型b的制备： 向反应瓶中加入2g2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)-苯胺(化合物e)、2.4g2-(二甲基磷酰基)-n-(2,5-二氯嘧啶)苯胺(化合物f)、4.6g三氟甲磺酸和9mln-甲基吡咯烷酮，加热至80～90℃搅拌反应12h，tlc检测反应完毕，向反应瓶中加入1m氢氧化钠溶液调ph至12～14，有固体析出，保温30～40℃析晶2小时，抽滤，50～60℃下真空干燥，得到灰白色固体2.7g，收率70％，经x-射线粉末衍射，其xrpd图谱如图3所示，经dsc-tga分析得到图谱4。 实施例3：化合物i的晶型c的制备： 向反应瓶中加入2g2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)-苯胺、2.4g2-(二甲基磷酰基)-n-(2,5-二氯嘧啶)苯胺、4.6g三氟甲磺酸和9mln-甲基吡咯烷酮，加热至60～70℃搅拌反应12h，tlc检测反应完毕，向反应瓶中加入1m氢氧化钠溶液调ph至12～14，有固体析出，保温10～20℃析晶1小时，抽滤，50～60℃下真空干燥，得到灰白色固体2.9g，收率75％，经x-射线粉末衍射，其xrpd图谱如图5所示，经dsc-tga分析得到图谱6。 实施例4：化合物i的晶型d的制备： 向反应瓶中加入0.5g(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(实施例5制备的化合物i的晶型e)，然后加入5ml乙醇升温至回流溶解后，在45℃下减压浓缩至干，得类白色固体0.5g，收率100％，经x-射线粉末衍射，其xrpd图谱如图7所示，经dsc-tga分析得到图谱8。 实施例5：化合物i的晶型e的制备： 将37.5ml丙酮和9.3g(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(化合物i)混合，控温0～10℃打浆搅拌3小时后，抽滤，45℃真空干燥，得到灰白色固体7.4g，收率80％，经x-射线粉末衍射，其xrpd图谱如图9所示，经dsc-tga分析得到图谱10。 实施例6：化合物i的晶型e的制备： 向反应瓶中加入2g(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(化合物i)，然后加入5ml纯化水和40ml丙酮升温至45～55℃，用6m盐酸调ph至3，降温至10～20℃搅拌析晶2小时，抽滤，得淡白色固体，直接转入反应瓶中，加入15ml纯化水，升温至50～60℃溶清后，加入0.1g活性炭，过滤后降温至20～30℃，用0.5m氢氧化钠调ph至4～5，加入11ml二氯甲烷萃取，分出有机相，水相用1m氢氧化钠调ph至12～13，有固体析出，加入16ml丙酮，保温20～30℃析晶2小时，抽滤，40～50℃下真空干燥，得到灰白色固体1.7g，收率85％，经x-射线粉末衍射，其xrpd图谱与图9基本一致，经dsc-tga分析与图谱10基本一致。 实施例7：化合物i的晶型f的制备： 向反应瓶中加入2g(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(化合物i)，然后加入5ml纯化水和40ml丙酮升温至45～55℃，用6m盐酸调ph至3，降温至10～20℃搅拌析晶2小时，抽滤，得淡白色固体，直接转入反应瓶中，加入30ml纯化水，用0.5m氢氧化钠调ph至3～4，加入11ml二氯甲烷萃取，分出有机相，水相用1m氢氧化钠调ph至12～14，有固体析出，加入10ml丙酮，保温20～30℃析晶2小时，抽滤，40～50℃下真空干燥，得到灰白色固体1.8g，收率90％，经x-射线粉末衍射，其xrpd图谱如图11所示，经dsc-tga分析得到图谱12。 实施例8：化合物i晶型a的稳定性实验： 取实施例1制备的化合物i晶型a的样品两份，一份放置在60℃条件下存放10天，一份放置在25℃4500lx光照射线下的光照稳定箱中10天，考察晶型a的稳定性，结果见表1。 另取实施例1制备的化合物i晶型a的样品两份，一份放置在40℃/75％r.h.条件下存放10天，一份放置在40℃/92.5％r.h.条件下存放10天，考察晶型a的稳定性，结果见表1。 具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录xixc的方法；纯度检测用hplc法，可以参照中国药典2010版第二部附录vd的方法。 表1化合物i晶型a在光照、高温、高湿及加速条件下的稳定性试验结果 可以看出，(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(化合物i)的晶型a在光照、高温、高湿及加速条件下放置10天，晶型a较稳定。 实施例9：化合物i晶型a、b、c的引湿性实验： 取实施例1、2、3分别制备的化合物i的晶型a、b、c的样品各一份，用动态水分吸附法(dvs)在25℃下，测定样品的等温吸附线，考察样品不同晶型在相对湿度0％～40％和40％～90％条件下的吸湿程度，结果见表2。 表2化合物i晶型a、b、c的引湿性实验的结果 可以看出，(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(化合物i)的晶型a、b、c在在相对湿度0％～40％和40％～90％条件下的增重不明显，说明化合物i的晶型a、b、c几乎无吸湿性。