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本发明属于医药，具体涉及一种c7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物及其应用。
背景技术：
1、细菌感染是目前全球公共健康领域面临的重大挑战，自上世纪六十年代第一个喹诺酮类抗菌药物被发现起，该类药物因其独特的结构和高效的抑菌能力受到药物化学工作者的广泛关注，并成为治疗细菌和耐药性感染的常用抗生素之一。特别是最近开发出的新一代抗生素，如莫西沙星、德拉沙星和非那沙星，具有更广谱的活性和更高的生物利用度。
2、并且随着研究的深入，以喹诺酮骨架为母体的构效关系已经得到了比较清晰的阐述。研究结果证实喹诺酮药物是通过抑制细菌体内的dna-回旋酶和dna-拓扑异构酶复合物，从而导致细菌dna复制受阻，进而致使细菌菌体的死亡。然而，随着近些年来喹诺酮药物的广泛使用甚至滥用，促使临床耐喹诺酮菌株频发，给临床给药带来了巨大困难，因此迫切需要开发新型的喹诺酮药物。大量文献显示，基于喹诺酮骨架，对喹诺酮n-1位、c-7位以及c-8位结构修饰成为研发新型喹诺酮类药物热点之一。
技术实现思路
1、为解决现有技术中的上述问题，本发明设计并合成了一种具有良好的抗耐药菌活性的c7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物及其应用。
2、本发明所采用的技术方案如下：
3、本发明的第一个方面，在于提供了一种c7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物，所述氟喹诺酮类化合物如结构通式(i)或(ii)所示：
4、
5、根据本发明的实施例，式(i)和(ii)中，
6、r1为乙基、环丙基、异丙基、2-氟乙基、2-氟环丙基、2,4-二氟苯基、2-吡啶基、3,5-二氟-2-氨基-6-吡啶基或苄基；
7、r2为
8、x为ch、ccl、cf、c-cn、c-och3或n；
9、r3为h或f。
10、根据本发明的优选实施例，式(i)和(ii)中，
11、r1为乙基、环丙基、2-氟乙基、2-氟环丙基或3,5-二氟-2-氨基-6-吡啶基；
12、r2为
13、x选自ch、ccl、c-cn、c-och3或n；
14、r3为h。
15、根据本发明的实施例，所述氟喹诺酮类化合物还包括由上述结构通式(i)和(ii)所示的衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物；所述药物学上可接受的无毒盐为所述衍生物与酸所形成的盐；所述水合物的结晶数目为0～16中的任意实数。
16、优选的，所述酸包括无机酸和有机酸，所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸；所述有机酸为乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸或苹果酸。
17、根据本发明的实施例，所述氟喹诺酮类化合物优选为以下结构：
18、
19、
20、本发明的第二个方面，在于提供了上述c7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物的制备方法，所述方法包括：
21、方法(一)、结构通式(i)所示的氟喹诺酮化合物的合成路线为：
22、
23、方法(二)、结构通式(ii)所示的氟喹诺酮化合物的合成路线为：
24、
25、其中：
26、r1为乙基、环丙基、异丙基、2-氟乙基、2-氟环丙基、2,4-二氟苯基、2-吡啶基、3,5-二氟-2-氨基-6-吡啶基或苄基；
27、r2为
28、x为ch、ccl、cf、c-cn、c-och3或n；
29、r3为h或f。
30、本发明的第三个方面，在于提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述氟喹诺酮类化合物或其盐和水合物，以及药物学上可接受的载体。
31、本发明的第四个方面，在于提供一种上述药物组合物在制备抗菌药物中的应用。
32、根据本发明的实施例，所述抗菌药物适用于细菌和真菌感染，所述细菌包括金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎克雷伯菌(高耐)、沙门氏菌、沙门氏菌(高耐)、藤黄微球菌、粪肠球菌、粪肠球菌(高耐)、枯草杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌(高耐)、鲍曼不动杆菌(高耐)、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌(高耐)和变形杆菌；所述真菌包括白色念珠菌和假丝酵母菌。
33、本发明具有的有益效果如下：
34、本发明的氟喹诺酮类化合物杀菌谱广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌等细菌及其高耐药菌均具有非常好的抑制或杀菌活性，并且在很低的使用剂量下就可以获得很好的防治效果，具有较好的应用前景。
技术特征：
1.一种c7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物，其特征在于，所述氟喹诺酮类化合物如结构通式(i)或(ii)所示：
2.根据权利要求1所述的c7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物，其特征在于，所述氟喹诺酮类化合物还包括由上述结构通式(i)和(ii)所示的衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物；所述药物学上可接受的无毒盐为所述衍生物与酸所形成的盐；所述水合物的结晶数目为0～16中的任意实数。
3.根据权利要求2所述的c7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物，其特征在于，所述酸包括无机酸和有机酸，所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸；所述有机酸为乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸或苹果酸。
4.根据权利要求1所述的c7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物，其特征在于，所述氟喹诺酮类化合物的结构如下：
5.根据权利要求1-4任一项所述的c7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-4任一项所氟喹诺酮类化合物或其盐和水合物，以及药物学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物在制备抗菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的药物组合物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于，所述抗菌药物适用于细菌和真菌感染，所述细菌包括金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎克雷伯菌(高耐)、沙门氏菌、沙门氏菌(高耐)、藤黄微球菌、粪肠球菌、粪肠球菌(高耐)、枯草杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌(高耐)、鲍曼不动杆菌(高耐)、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌(高耐)和变形杆菌；所述真菌包括白色念珠菌和假丝酵母菌。
技术总结
本发明公开了一种C7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物及其应用，所述氟喹诺酮类化合物如结构通式(I)或(II)所示：本发明的氟喹诺酮类化合物杀菌谱广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌等细菌及其高耐药菌均具有非常好的抑制或杀菌活性，并且在很低的使用剂量下就可以获得很好的防治效果，具有较好的应用前景。
技术研发人员：邵日新,叶金星,孙茂林,程瑞华,陈芳华,陈华亮,桑香敏,周昊
受保护的技术使用者：广东工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/22