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专利名称：选择性螺环糖皮质激素受体调节剂的制作方法
背景技术：
胞内受体(IR′s)为一类参与调节基因表达的结构相关蛋白质。甾体激素受体为这类超家族的亚家族，其天然配体一般包括内源性甾体，例如雌二醇、黄体酮和可的松。这些受体的人造配体在人类健康中起重要作用，并且在这些受体当中，糖皮质激素受体在调节人的生理和免疫反应上起关键作用。与糖皮质激素受体相互作用的甾体已显示是有效的抗炎药，尽管与其它的甾体激素受体例如盐皮质激素、黄体酮和雄激素受体的交叉反应性可导致有问题的不利的药理作用。
糖皮质激素受体上的反式阻抑作用与反式激活作用的不相关被认为是改善与甾体疗法有关的副作用模式的方法。确信通过促炎细胞因子、粘附分子和酶的基因编码的反式阻抑作用发生GR调节剂例如甾体的有益的抗炎活性。确信通过导致稳态内分泌功能的下游微扰的基因转录的反式激活作用或者诱导作用发生许多与这些药物有关的不合需要的副作用。这些受影响的代谢过程的某些过程包括诱导糖原异生、诱导氨基酸降解、骨质疏松、HPA轴抑制、诱导继发性肾上腺抑制、电解质浓度的变化、脂质代谢的变化、生长发育阻滞、修复伤口愈合和皮肤减薄。与反式阻抑和反式激活作用有关的GR的弱的、部分和完全激动作用，包括对应反式激活作用的潜在的受体拮抗作用，可以用于治疗炎性和自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎和哮喘。对最近综述，参见(a)Recent Advances inGlucocorticoid Receptor Action；Cato，A.C.B.，Schacke，H.，Asadullah，K.编辑；Springer-VerlagBerlin-Heidelberg，德国，2002。(b)Coghlan，M.J.；Elmore，S.W.；Kym，P.R.；Kort，M.E.In Annual Reports in MedicinalChemistry；Doherty，A.M.，Hagmann，W.K.编辑；Academic PressSanDiego，CA，USA，2002；第37卷，第17章，第167-176页。
本发明涉及一类新的为选择性糖皮质激素受体调节剂的化合物，它们具有有效的抗炎活性和免疫抑制活性且在副作用、效果、毒性和/或代谢方面具有超过甾体糖皮质激素配体的优点。
本发明概述本发明包括以下式I和式II的化合物 或其药学上可接受的盐或者水合物，它们用作治疗多种自身免疫和炎性疾病或病症的选择性糖皮质激素受体配体。
本发明的详细描述一方面，本发明包括以下式I和式II的化合物或其药学上可接受的盐或者水合物，
其中虚线表示存在单或者双键；m为0、1、2或者3，n为0、1或者2，-A-B-C-D-选自(1)-CH2-CH2-CH2-O-，(2)-CH2-CH2-C(O)-O-，(3)-CH＝CH-C(O)-O-，(4)-O-CH2-CH2-CH2-，(5)-O-C(O)-CH2-CH2-，(6)-HC＝CH-CH2-O-，(7)-CH2-HC＝CH-O-，(8)-CH2-CH2-C(O)-NH-，(9)-CH2-NH-CH2-CH2-，(10)-CH2-NH-C(O)-O-，(11)-NH-C(O)-NH-C(O)-，(12)-C(O)-NH-C(O)-NH-，(13)-NH-C(O)-NH-CH2-，(14)-NH-C(O)-NH-C(＝S)-，(15)-O-CH2-CH2-O-，(16)-S-CH2-CH2-S-；条件是当-A-B-C-D-的位置B和C上的原子两者为碳原子时，所述原子可连接在一起形成选自以下的环 X和Y每一个独立选自CH2、S和O；R1选自
(1)C1-6烷基，(2)C2-6链烯基，(3)C2-6链炔基，(4)C3-6环烷基，(5)芳基，(6)-CH2-苯基，(7)HET，其中以上条目(1)-(3)由1-3个独立选自卤代、OR5和NHR6的取代基任选取代，并且条目(4)-(7)由1-3个选自卤代、OR5、NHR6、C1-3烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基的取代基任选取代；R2和R3每一个独立选自(1)氢，(2)卤代，(3)C1-6烷基，(4)C2-6链烯基，(5)C2-6链炔基，(6)OR7，(7)NHR8，(8)芳基，(9)-CH2-苯基；R5、R6、R7和R8每一个独立选自(1)氢，(2)甲基；每一个R4独立选自(1)-OH，(2)由1、2或者3个独立选自羟基、氧代、-COOH、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、＝S和卤代的取代基任选取代的-C1-6烷基，(3)由1、2或者3个独立选自羟基、卤代和-C(O)-O-C1-2烷基的取代基任选取代的C2-6链烯基，(4)由1、2或者3个独立选自羟基和卤代的取代基任选取代的C2-6链炔基，(5)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基、-COOH、-C(O)-O-CH3和卤代的取代基任选取代的苯基，(6)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基和卤代的取代基任选取代的-C1-2烷基-苯基，(7)-CO2H，(8)-CO2C1-3烷基，(9)-OC1-3烷基，(10)-SO2-C1-3烷基，(11)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基和卤代的取代基任选取代的-SO2-苯基，(12)-C1-2烷基-O-C1-2烷基，(13)-C1-2烷基-O-C2-4链烯基，(14)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基和卤代的取代基任选取代的-C1-2烷基-O-苯基，(15)-C1-2烷基-C(O)O-C1-2烷基，(16)2-(1，3-二氧六环)乙基，(17)-C1-2烷基-C(O)-NH-苯基，(18)-C1-2烷基-C(O)-NHN。