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专利名称：螺环哌啶类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型螺环哌啶类衍生物及其相关的化合物、含有这些化合物的药物组合物以及利用这些化合物防治炎症、中枢神经系统紊乱和其它几种疾病的方法。本发明的有药物活性的化合物是物质P受体的拮抗剂。本发明还涉及合成这类物质P受体拮抗剂所用的新型中间体。
物质P是一种天然存在的十一肽，属于速激肽类。速激肽(ta-chykinin)的得名是因其对平滑肌组织快速的刺激作用。特别是，物质P是一种有药物活性的神经肽，可在哺乳动物体内产生，具有特定的氨基酸序列。D.F.Veber.et al.在美国专利No.4，680，283中已有描述。
下列参考文献所指的喹啉、哌啶、氮杂降冰片烷衍生物及其具有物质P受体拮抗剂活性的相关化合物美国专利5，162，339，公布于1992年11月12日;美国专利申请724，268，于1991年7月1日提出;PCT专利申请PCT/US 91/02853，于1991年4月25日提出;PCT专利申请PCT/US 91/03369，于1991年5月14日提出;PCT专利申请PCT/US 91/05776，于1991年8月20日提出;PCT专利申请PCT/US 92/00113，于1992年1月17日提出;PCT专利申请PCT/US 92/03571，于1992年5月5日提出;PCT专利申请PCT/US 92/03317，于1992年4月28日提出;PCT专利申请PCT/US 92/04697，于1992年6月11日提出;美国专利申请766，488，于1991年9月26日提出;美国专利申请790，934，于1991年11月12日提出;PCT专利申请PCT/US 92/04002，于1992年5月19日提出;日本专利申请065337/92，于1992年3月23日提出;美国专利申请932，392，于1992年8月19日提出;和美国专利申请988，653，于1992年12月10日提出。
本发明涉及下式所述化合物 其中Z是NH、O或CH2;
R1是被一个或多个取代基任意取代的苯基，优选1～3个取代基，可从下列基团中任选，它们是氢、卤素、硝基、被1～3个氟原子任意取代的(C1-C10)烷基、被1～3个氟原子任意取代的(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、羟基、苯基、氰基、氨基、(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、 羟基(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-S(O)v-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、-S(O)v-芳基，其中v是0、1或2、-O-芳基、-SO2NR4R5(其中每个R4和R5分别是(C1-C6)烷基，或R4和R5和它们所连接的氮原子一起形成一个含一个氮、3～6个碳的饱和杂环)、 (其中一或两个烷基部分可以被1～3个氟原子任意取代)、-N(SO2-(C1-C10)烷基)2和(C1-C10)烷基 芳基;其中上述-S(O)v-芳基、-O-芳基和(C1-C10)烷基 芳基的芳基部分可从苯基、苄基中选择一个并且可被从(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素中独立选择的1～3个取代基任意取代;
R1也可以是被一组有如下结构的基团取代的苯基 其中a是0、1或2，“＊”表示与R1连接的位置是间位;
R2可从以下基团中选择(C1-C6)直链或支链烷基、(C3-C7)环烷基(其中一个碳原子可被氮、氧或硫任意取代)、芳基(从联苯基、苯基、2，3-二氢化茚基、萘基中选择)、杂芳基(从噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基中选择)、苯基(C2-C6)烷基、二苯甲基和苄基，其中上述每个芳基和杂芳基及上述苄基、苯基(C2-C6)烷基、二苯甲基中的苯基部分可被一个或多个取代基任意取代，优选被1～3个取代基取代，取代基从下列基团中选择，它们是卤素、硝基、被1～3个氟原子任意取代的(C1-C10)烷基、被1～3个氟原子任意取代的(C1-C10)烷氧基、氨基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷氨基、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基- 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基-、二-(C1-C6)烷氨基、 -NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基 -NH-(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基;其中上述二苯甲基中的一个苯基部分可以被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基任意取代;
m是0～8的整数，在(CH2)m中的任一个碳-碳单键(其中这样的键中两个碳原子互相结合并与(CH2)m链中的另一个碳原子结合)可以被一个碳-碳双键或一个碳-碳三键任意取代，(CH2)m中任一个碳原子可被R4任意取代;