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专利名称：螺环化合物、含有该化合物的药用组合物和该化合物的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为选择性雌激素受体调节剂起作用的新型螺环化合物，更详细地说，涉及螺[茚-1，1’-茚满]衍生物及其类似物、含有所述化合物的药用组合物以及该化合物的中间体。
背景技术：
女性的卵巢机能在绝经前后的数年间急剧下降，绝经后血液中的雌激素值降低至绝经前的1/10以下。因此，绝经后的女性因缺乏雌激素，除所谓的更年期综合症外，还容易出现脂质代谢异常、动脉硬化性疾病、骨质疏松、记忆障碍或认知障碍等症状。为改善所述绝经后女性的各种症状，采用了联合使用雌激素和孕激素的激素补充法(以下称为HRT)或者雌激素补充法(以下称为ERT)。
HRT和ERT对更年期综合症的主要症状热潮红具有明显改善作用。并且已证实这些补充疗法能降低骨质疏松的严重程度和频率。而且还有这些补充疗法对脂质代谢、心血管系统和精神神经系统都具有理想效果的报道。但是，HRT和ERT存在使乳腺癌、子宫内膜癌发病率升高以及频繁出现乳房疼痛、性器官出血等副作用的问题。
因此，为减轻这些副作用，正在进行药物开发，试图找出在HRT和ERT所显现的各种雌激素作用中只具有所需目标作用的药物。目前，临床上使用盐酸雷洛昔芬([6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮盐酸盐)作为骨质疏松症的治疗药物，使用柠檬酸他莫昔芬((Z)-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺柠檬酸盐)作为乳腺癌的预防、治疗药物。这些药物在各目标器官内以各种比例和程度表现出雌激素作用和抗雌激素作用，因此被成为选择性雌激素受体调节剂(以下称为SERM)。盐酸雷洛昔芬对骨和脂质代谢系统起雌激素激动剂的作用，而对子宫和乳房等生殖器则起雌激素拮抗剂的作用。另一方面，柠檬酸他莫昔芬也与盐酸雷洛昔芬一样，对骨和脂质代谢系统起雌激素激动剂的作用，而对乳房则起雌激素拮抗剂的作用，但对子宫的作用却与盐酸雷洛昔芬不同，是作为部分激动剂起作用。所述作用特性的差异取决于各种药物的化学结构，一般认为这是化合物-受体复合体的立体结构差异造成的。而这意味着可以创建出作用特性不同的新型SERM。
理想的SERM应是对需要雌激素作用的组织起雌激素激动剂的作用，同时对不适合雌激素作用的组织起雌激素拮抗剂的作用的。即，如果使用这样的SERM，则在预防或治疗乳房或子宫内膜癌发病的同时，可以减轻雌激素缺乏的症状。但是，现在临床上使用的SERM并不是能充分满足要求的这种理想的SERM。即，虽然盐酸雷洛昔芬和柠檬酸他莫昔芬可以降低乳腺癌的发病率，并且对绝经后的骨质疏松症具有预防、治疗效果，对脂质代谢具有改善作用，但对更年期综合症的主要症状热潮红没有改善作用，而且已知还有加重的情况[Doren M，J，Endocrinol.Invest.，22，625(1999)]。
WO 98/02151号公报中记载了下式所示化合物为趋化因子受体拮抗剂，可用作与异常性白细胞增大和/或活化相关的疾病的治疗药物。但是，该文献中没有关于作为SERM的有用性的记载。
[式中，R50和R51独立为-OH、卤素等，R52和R53独立为-H、脂族基、取代脂族基、卤素、-NH2、-NH(脂族基)、-NH(取代脂族基)、-N(脂族基)2或-N(取代脂族基)2。]
WO 02/46134号公报中记载了下式所示1，1’，3，3’-四氢-2，2’-螺双(2H-茚)衍生物为雌激素受体配体。
[式中，R1α和R1β相同或不同，为选自羟基、RA或ORA的基团等，RA选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基，但R1α和R1β不同时为H，R1β为H时，R1α不为OH，R1α为H时，R1β不为OH，X为亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)或取代亚甲基(-CRBH-)，其中RB为C1-4烷基，R4为氢原子等，R5、R6、R5’和R6’，相同或不同，为氢原子、羟基等。]上述雌激素受体配体是在茚满与茚满的各自的2位，或者在茚满与1，2，3，4-四氢化萘的各自的2位上形成螺键的化合物，化学结构与下述式(I)的化合物不同。
T.A.Blizzard等在Books of Abstracts 224thACS National MeetingBoston，MA，August 18-22，2002，DIVISION OF MEDICINALCHEMISTRY，MEDI357(美国)中记载了下述化合物为SERM。
上述化合物在茚满的2位上形成有螺键，并在茚满的苯环部分具有2-哌啶子基乙氧基，因此与下述式(I)的化合物的化学结构不同。
另外，2002年11月21日公开了包含上述化合物的WO 02/091993号公报。
[式中，X独立选自CH2、C＝O、C＝CH2、C＝NORa、CHCH3、CHF、CHOH、C(CH3)OH、CF2和S；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10各自独立选自Ra、ORa等基团；R11、R12、R13和R14各自独立选自H、Rb、ORb等基团；R5选自H、F和C1-6烷基；Ra选自H、C1-6烷基和C1-6酰基；Rb选自H、C1-6烷基和C1-6酰基，其中所述烷基和酰基任选被Rc基团取代；Rc选自ORd和NRdRe，Rd和Re各自独立，R5选自H和C1-7烷基；或者Rd和Re可和与其结合的氮原子一起形成4-8元环，其中所述环中可插入1个O、NH、NCH3和S，同时该环可被1、2、3或4个C1-2烷基或者1或2个Rf基取代；Rf为选自CH2OH和CH2CH2OH的基团。]发明内容本发明人致力于提供更有效的SERM，该SERM通过对子宫和乳房等生殖器起雌激素拮抗剂作用，且对脂质代谢和骨、心血管、脑起雌激素激动剂作用，可在预防或治疗乳房和子宫内膜癌发病的同时，预防或治疗绝经后的脂质代谢异常和骨质疏松症，而且可望实现现有SERM无法实现的对更年期综合症的改善，为此进行了深入研究，结果发现下述式(I)所示螺环化合物可实现这一目标，从而完成了本发明。