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1.本发明属于医药技术领域，涉及一种稠环并吡啶酮类衍生物，具体涉及该类化合物的游离碱、同分异构体及药学上可接受的盐型等结构形式；该类化合物还可作为h3信号通路抑制剂应用于治疗介导h3信号通路异常表达相关的疾病，包括但不限于阿尔茨海默症、帕金森症、渐冻症、嗜睡症、神经病理性疼痛、关节炎、肿瘤、瘙痒等。 背景技术： 2.组胺h3受体存在于大脑皮层、纹状体、海马、嗅球、终纹底核、丘脑、低位脑干脊核、小脑等部位，组胺h3受体是神经元突触的自身受体，兴奋该受体便抑制组胺或其它神经递质释放，拮抗该受体则促进神经递质释放。 3.组胺h3受体是有相对神经元特异性的，抑制包括组胺的一些单胺的释放。组胺h3受体是一种突触前自受体和异受体，位于中枢和外周神经系统。组胺h3受体调节组胺和其他神经递质，例如血清素和乙酰胆碱的释放，这些是组胺h3受体介导的应答的实例。h3受体是组成型活性的，这意味着在没有外源组胺的情况下受体也被增强性激活。在抑制性受体如h3受体的情形中，这种内在活性导致神经递质释放的增强抑制。相反，组胺h3受体激动剂引起组胺生物合成的抑制和组胺与其他神经递质例如血清素和乙酰胆碱释放的抑制。这些发现提示，组胺h3受体激动剂、反激动剂和拮抗剂可能是神经元活动和其他可以表达这种受体的细胞的活动的重要介质。组胺h3受体的反激动作用或选择性拮抗作用升高组胺和其他单胺的脑中水平，抑制诸如食物消耗等活动，同时最小化非特异性外周后果。借助这种机理，它们诱导长期失眠，提高认知功能，减少食物摄取，和正常化前庭反射。因此，组胺h3受体可用于治疗阿尔茨海默症(ad)、帕金森症(pd)、渐冻症(als)、嗜睡症、认知缺陷、癫痫、瘙痒等疾病。 4.其中，阿尔茨海默症(ad)已经发现百年以上，发病人数呈逐年上升趋势，研究表明β-淀粉样蛋白肽(β-amyloid，aβ)聚集、τ蛋白过度磷酸化、线粒体功能失调、氧化应激、神经递质系统功能缺失等众多因素都有可能与其发病机制有关，且不同的分子机制之间又相互关联、相互影响。淀粉样蛋白肽aβ聚集后沉积在大脑边缘和大脑皮层形成的老年斑块(senile plaques，sp)是ad最典型的病理特征之一。而且，aβ在聚集过程中形成的寡聚体、原纤维和纤维可对神经细胞产生毒性，甚至导致神经细胞凋亡。因此，αβ聚集被普遍认为是ad的内在病因，抑制aβ聚集的药物已成为当前ad药物开发的重要方向。 5.目前，临床上用于ad的一线治疗药物主要有：1)乙酰胆碱酯酶(ache)抑制剂多奈哌齐、利伐司替明、加兰他敏；2)非竞争性nmda受体拮抗剂美金刚，它们均作用于认知相关的神经递质系统，虽能缓解早期病人的认知障碍，但不能从根本上改善疾病状态或终止疾病进程。 6.近年来，也有多个组胺h3受体拮抗剂(abt-288，azd5213，cep-26401，gsk239512和mk0249)进入临床研究，用于阿尔茨海默症、帕金森症等神经退行性疾病的治疗；但大多在临床阶段宣告失败，目前上市获批的h3受体药物只有替洛利生(pitolisant)，用于治疗、嗜 睡症。 7.神经病理性疼痛(neuropathic pain)又叫神经源性疼痛、神经性疼痛、神经病性疼痛，是一种周围和(或)中枢神经系统、原发和(或)继发性损害、功能障碍或短暂性紊乱(transitory perturbation)引起的疼痛。它属于一种慢性疼痛，以痛觉过敏、异常疼痛、感觉异常和自发性疼痛等为主要表现。 8.神经病理性疼痛的病因及临床表现为自身免疫性疾病(如多发性硬化)、代谢性疾病(如糖尿病性神经病变)、感染(如带状疱疹后神经痛)、血管病(如脑卒中)、神经受压、神经创伤和癌症等，均可导致神经病理性疼痛，主要表现为自发性疼痛、痛觉过敏及痛觉超敏等。自发性疼痛常被描述为持续的灼热感，但也可分为间断的刺痛、撕裂样痛、触电样疼痛或表现为感觉迟钝、感觉异常。痛觉过敏表现为对外界轻微伤害性刺激有不同程度的高敏感性。痛觉超敏则表现为非伤害刺激(生理刺激)引起的伤害性反应。 9.目前治疗神经病理性疼痛的主要方法包括：药物治疗、神经调控(脊髓电刺激、经皮电刺激、穴位电刺激等)、神经阻滞、神经脉冲射频、神经毁损(热凝射频、化学药物毁损、伽马刀等)。对绝大多数患者而言，药物治疗仍是最基础且最常用的方法，常用的药物有三环类抗抑郁药阿米替林，抗惊厥药加巴喷丁、普瑞巴林和卡马西平，阿片类药物吗啡和羟考酮，非甾体抗炎镇痛药物和nmda受体拮抗剂类氯胺酮和美沙芬等，这些药物不是药疗不确切，就是不良反应较大，至今尚未有能够有效逆转神经病理性疼痛症状及功能的药物，因此希望有合理的药物治疗能够有效控制疼痛症状、减轻患者痛苦并提高生活质量。对神经病理性疼痛药物治疗的研究已成为医学界的前沿课题，具有重要的医学和社会价值。 10.申请人在早期的研究中发现(wo 2021072642)，特定结构的h3受体抑制剂，具有预防或治疗神经病理性疼痛的作用，开发潜力巨大。 11.瘙痒是由多种原因引起的伴有搔抓欲望的不愉快主观感觉，是人与动物的本能行为。这是一种在多种状况和疾病中常见的令人痛苦的症状。通常发生在外周疾病如变态反应性结膜炎、过敏性鼻炎、痔疮、过敏性皮肤炎、过敏性皮炎、急慢性荨麻疹(荨麻疹)、真菌性皮肤病和牛皮癣、过敏和非过敏源。瘙痒也是许多系统性疾病，如何杰金氏病、慢性肾功能衰竭、真性红细胞增多、甲状腺功能亢进、恶性肿瘤、感染、慢性淤胆性肝病、晚期肾病和胆汁淤积的主要特征。另外，高龄所致的瘙痒无明显的病因，除了可能因干燥病所致外，发生在一半以上的70岁人群。在所有的病例中严重的慢性全身性瘙痒能够致残。化学的、电的、机械的和热刺激会引发瘙痒。目前为止还没有确定作为瘙痒感觉的特异性受体的形态结构，但是假定瘙痒感受器连接在靠近表皮交界处的c-纤维的游离神经末梢上。在细的、无髓鞘的、缓慢传导的c-纤维上建立搏动，通过后角进入脊髓，然后在侧脊髓丘脑束上升，经过丘脑，最终到达中央后的躯体感觉皮质。 12.瘙痒和疼痛是相关的现象，早前认为瘙痒等同于亚阙值疼痛，即随着c-纤维活性的增强，感知到的感觉从瘙痒变为疼痛。尽管瘙痒一度被认为是亚阙值疼痛(强度理论)，但是现在有证据表明感觉神经元系统调节分为两种形式。首先，疼痛和瘙痒是可分离的。疼痛和瘙痒引起不同的运动反应，即痒就搔抓，疼就停抓。其次，根据临床观察，全身施与阿片类药物在对这两种感觉模态有两种影响，μ-阿片受体激动剂减轻疼痛但是引起瘙痒。此外，对抗中枢μ-阿片受体，例如使用纳洛酮或纳曲酮，能够抑制瘙痒的同时降低痛阙。 13.因皮肤炎症引起的瘙痒被认为是至少部分通过激发皮肤肥大细胞介导的，即释放 引起瘙痒的介质激活外周末梢神经上的受体并最终传递痒的信号。在肥大细胞释放的物质中，组胺是尤其强力的致痒物。当组胺被注射到人或动物的皮肤时，能够引起的强烈的痒的感觉。因此，组胺受体拈抗剂被开发以治疗瘙痒。有几种局部或全身性药剂在选定的临床环境中能够抑制发痒。不幸的是，并不存在普遍有效的止痒药。因此，迫切祈要新的方法来治疗煜痒。 14.因此，如何提供一种结构新颖的h3受体化合物，用于治疗介导h3信号通路异常表达相关的疾病，包括但不限于阿尔茨海默症、帕金森症、渐冻症、嗜睡症、神经病理性疼痛、关节炎、肿瘤、瘙痒等疾病，是本领域技术人员尚未攻克的技术难题。 技术实现要素： 15.本发明旨在提供一种结构新颖的h3受体化合物，用于治疗介导h3信号通路异常表达相关的疾病。 16.为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案： 17.一种稠环并吡啶酮类衍生物，为式ⅰ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐： [0018][0019] 其中： [0020] 环a选自5-10元取代或未取代的芳香环或芳香杂环，且环a与吡啶酮并接，环a上的取代基选自如下基团中的一种或几种：卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基； [0021] r1、r2各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor8、-(ch2)ncor8、-(ch2)nnhr8或-(ch2)nnhcor8； [0022] r3选自5-10元取代或未取代的饱和碳环或杂环，所述的杂环含有n、o、s杂原子中的至少一个；所述的饱和碳环或杂环上的取代基选自下基团中的一种或几种：卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基； [0023] r4选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 17 、-(ch2)ncor 17 、-(ch2)nnhr 17 或-(ch2)nnhcor 17 ； [0024] r3、r4各自被母核苯环取代，或，r3、r4相互连接形成5-8元饱和或非饱和的碳环或杂环，与母核苯环构成并环； [0025] r5、r6、r7各自独立地选自氢、卤素、c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、氰基、氨基中的一种或几种； [0026] r8选自氢、c 1-6 烷基或羟基； [0027] n选自0、1、2、3、4、5或6； [0028] 杂环基为含有一个或多个n、o、s杂原子的3-12元杂环。 [0029] 优选的，为式ⅱ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐： [0030][0031] 其中： [0032] r1、r2各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor8、-(ch2)ncor8、-(ch2)nnhr8或-(ch2)nnhcor8； [0033] r3选自如下基团：选自如下基团： [0034] w选自单键、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 15 、-(ch2)ncor 15 、-(ch2)nnhr 15 或-(ch2)nnhcor 15 ； [0035]r13 、r 14 各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor 16 、-(ch2)ncor 16 、-(ch2)nnhr 16 或-(ch2)nnhcor 16 ； [0036] r4选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 17 、-(ch2)ncor 17 、-(ch2)nnhr 17 或-(ch2)nnhcor 17 ； [0037] r5、r6、r7各自独立地选自氢、卤素、c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、氰基、氨基中的一种或几种； [0038] r8、r 15 、r 16 、r 17 选自氢、c 1-6 烷基或羟基； [0039] r9、r 10 、r 11 、r 12 各自独立地选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种； [0040] 或r9、r 10 、r 11 、r 12 中相邻的两个取代基相互连接形成饱和或非饱和的碳环或杂环，并与母核稠环并吡啶酮构成并环； [0041] z1、z2各自独立地选自c、n原子中的一种； [0042] n选自0、1、2、3、4、5或6； [0043] 所述的杂环基为含有一个或多个n、o、s杂原子的3-12元杂环。 [0044] 优选的，为式ⅲ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐： [0045][0046] 其中： [0047] r1、r2各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor8、-(ch2)ncor8、-(ch2)nnhr8或-(ch2)nnhcor8； [0048] r3选自如下基团：选自如下基团： [0049] w选自单键、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 15 、-(ch2)ncor 15 、-(ch2)nnhr 15 或-(ch2)nnhcor 15 ； [0050]r13 、r 14 各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor 16 、-(ch2)ncor 16 、-(ch2)nnhr 16 或-(ch2)nnhcor 16 ； [0051] r4’ 选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 17 、-(ch2)ncor 17 、-(ch2)nnhr 17 或-(ch2)nnhcor 17 ； [0052] r5、r6、r7各自独立地选自氢、卤素、c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、氰基、氨基中的一种或几种； [0053] r8、r 15 、r 16 、r 17 选自氢、c 1-6 烷基或羟基； [0054] r9、r 10 、r 11 、r 12 各自独立地选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种； [0055] 或r9、r 10 、r 11 、r 12 中相邻的两个取代基相互连接形成饱和或非饱和的碳环或杂环，并与母核稠环并吡啶酮构成并环； [0056] n选自0、1、2、3、4、5或6； [0057] z1、z2各自独立地选自c、n原子中的一种； [0058] 所述的杂环基为含有一个或多个n、o、s杂原子的3-12元杂环。 [0059] 优选的，为式ⅳ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐： [0060] [0061] 其中： [0062] r1、r2各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor8、-(ch2)ncor8、-(ch2)nnhr8或-(ch2)nnhcor8； [0063] r3选自如下基团：选自如下基团： [0064] w选自单键、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 15 、-(ch2)ncor 15 、-(ch2)nnhr 15 或-(ch2)nnhcor 15 ； [0065]r13 、r 14 各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor 16 、-(ch2)ncor 16 、-(ch2)nnhr 16 或-(ch2)nnhcor 16 ； [0066] r4选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 17 、-(ch2)ncor 17 、-(ch2)nnhr 17 或-(ch2)nnhcor 17 ； [0067] r5、r6、r7各自独立地选自氢、卤素、c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、氰基、氨基中的一种或几种； [0068] r8、r 15 、r 16 、r 17 选自氢、c 1-6 烷基或羟基； [0069] r9、r 10 、r 12 选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种； [0070] x、y各自独立地选自c、o、s、n原子中的一种； [0071] n选自0、1、2、3、4、5或6； [0072] 所述的杂环基为含有一个或多个n、o、s杂原子的3-12元杂环。 [0073] 优选的，为式 ⅴ 所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐： [0074][0075] 其中： [0076] r1、r2各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor8、-(ch2)ncor8、-(ch2)nnhr8或-(ch2)nnhcor8； [0077] r3选自如下基团： [0078] w选自单键、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 15 、-(ch2)ncor 15 、-(ch2)nnhr 15 或-(ch2)nnhcor 15 ； [0079]r13 、r 14 各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor 16 、-(ch2)ncor 16 、-(ch2)nnhr 16 或-(ch2)nnhcor 16 ； [0080] r4’ 选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 17 、-(ch2)ncor 17 、-(ch2)nnhr 17 或-(ch2)nnhcor 17 ； [0081] r5、r6、r7各自独立地选自氢、卤素、c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、氰基、氨基中的一种或几种； [0082] r8、r 15 、r 16 、r 17 选自氢、c 1-6 烷基或羟基； [0083] r9、r 10 、r 12 选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种； [0084] x、y各自独立地选自c、o、s、n原子中的一种； [0085] n选自0、1、2、3、4、5或6； [0086] 所述的杂环基为含有一个或多个n、o、s杂原子的3-12元杂环。 [0087] 优选的，为式ⅱa所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐： [0088][0089] 其中： [0090] r1、r2各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor8、-(ch2)ncor8、-(ch2)nnhr8或-(ch2)nnhcor8； [0091] r3选自如下基团：选自如下基团： [0092] w选自单键、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 15 、-(ch2)ncor 15 、-(ch2)nnhr 15 或-(ch2)nnhcor 15 ； [0093]r13 、r 14 各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor 16 、-(ch2)ncor 16 、-(ch2)nnhr 16 或-(ch2)nnhcor 16 ； [0094] r4选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷 氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 17 、-(ch2)ncor 17 、-(ch2)nnhr 17 或-(ch2)nnhcor 17 ； [0095] r5、r6、r7各自独立地选自氢、卤素、c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、氰基、氨基中的一种或几种； [0096] r8、r 15 、r 16 、r 17 选自氢、c 1-6 烷基或羟基； [0097]r10 、r 11 、r 12 各自独立地选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种； [0098] z2选自c或n原子中的一种；且当z2为c原子时，r 10 、r 11 、r 12 中至少有一个取代基不为氢； [0099] n选自0、1、2、3、4、5或6； [0100] 所述的杂环基为含有一个或多个n、o、s杂原子的3-12元杂环。 [0101] 优选的，为式ⅱb所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐： [0102][0103] 其中： [0104] r1、r2各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor8、-(ch2)ncor8、-(ch2)nnhr8或-(ch2)nnhcor8； [0105] r3选自如下基团：选自如下基团： [0106] w选自单键、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 15 、-(ch2)ncor 15 、-(ch2)nnhr 15 或-(ch2)nnhcor 15 ； [0107]r13 、r 14 各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor 16 、-(ch2)ncor 16 、-(ch2)nnhr 16 或-(ch2)nnhcor 16 ； [0108] r4选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 17 、-(ch2)ncor 17 、-(ch2)nnhr 17 或-(ch2)nnhcor 17 ； [0109] r5、r6、r7各自独立地选自氢、卤素、c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、氰基、氨基中的一种或几种； [0110] r8、r 15 、r 16 、r 17 选自氢、c 1-6 烷基或羟基； [0111] r9、r 12 各自独立地选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种； [0112] n选自0、1、2、3、4、5或6； [0113] 所述的杂环基为含有一个或多个n、o、s杂原子的3-12元杂环。 [0114] 优选的，为式ⅲa所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐： [0115][0116] 其中： [0117] r1、r2各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor8、-(ch2)ncor8、-(ch2)nnhr8或-(ch2)nnhcor8； [0118] r3选自如下基团：选自如下基团： [0119] w选自单键、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 15 、-(ch2)ncor 15 、-(ch2)nnhr 15 或-(ch2)nnhcor 15 ； [0120]r13 、r 14 各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor 16 、-(ch2)ncor 16 、-(ch2)nnhr 16 或-(ch2)nnhcor 16 ； [0121] r4’ 选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 17 、-(ch2)ncor 17 、-(ch2)nnhr 17 或-(ch2)nnhcor 17 ； [0122] r5、r6、r7各自独立地选自氢、卤素、c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、氰基、氨基中的一种或几种； [0123] r8、r 15 、r 16 、r 17 选自氢、c 1-6 烷基或羟基； [0124]r10 、r 11 各自独立地选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种； [0125] n选自0、1、2、3、4、5或6； [0126] 所述的杂环基为含有一个或多个n、o、s杂原子的3-12元杂环。 [0127] 优选的，为式ⅳa所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐： [0128][0129] 其中： [0130] r1、r2各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor8、-(ch2)ncor8、-(ch2)nnhr8或-(ch2)nnhcor8； [0131] r3选自如下基团：选自如下基团： [0132] w选自单键、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 15 、-(ch2)ncor 15 、-(ch2)nnhr 15 或-(ch2)nnhcor 15 ； [0133]r13 、r 14 各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor 16 、-(ch2)ncor 16 、-(ch2)nnhr 16 或-(ch2)nnhcor 16 ； [0134] r4选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 17 、-(ch2)ncor 17 、-(ch2)nnhr 17 或-(ch2)nnhcor 17 ； [0135] r5、r6、r7各自独立地选自氢、卤素、c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、氰基、氨基中的一种或几种； [0136] r8、r 15 、r 16 、r 17 选自氢、c 1-6 烷基或羟基； [0137] r9、r 10 、r 12 选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种； [0138] x各自独立地选自o、s、n原子中的一种； [0139] n选自0、1、2、3、4、5或6； [0140] 所述的杂环基为含有一个或多个n、o、s杂原子的3-12元杂环。 [0141] 优选的，为式ⅱa-1所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐： [0142][0143] 其中： [0144] r1、r2各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor8、-(ch2)ncor8、-(ch2)nnhr8或-(ch2)nnhcor8； [0145] r3选自如下基团：选自如下基团： [0146] w选自c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c3-6 环烷基、-(ch2)nor 15 、-(ch2)ncor 15 、-(ch2)nnhr 15 或-(ch2)nnhcor 15 ； [0147]r13 、r 14 各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor 16 、-(ch2)ncor 16 、-(ch2)nnhr 16 或-(ch2)nnhcor 16 ； [0148] r4选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 17 、-(ch2)ncor 17 、-(ch2)nnhr 17 或-(ch2)nnhcor 17 ； [0149] r5、r6、r7各自独立地选自氢、卤素、c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、氰基、氨基中的一种或几种； [0150] r8、r 15 、r 17 选自氢、c 1-6 烷基或羟基；r 16 为c 1-6 烷基； [0151]r10 、r 11 、r 12 各自独立地选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种； [0152] z2选自c或n原子中的一种；且当z2为c原子时，r 10 、r 11 、r 12 中至少有一个取代基不为氢； [0153] n选自0、1、2、3、4、5或6； [0154] 所述的杂环基为含有一个或多个n、o、s杂原子的3-12元杂环。 [0155] 优选的，为式ⅳa-1所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐： [0156][0157] 其中： [0158] r1、r2各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor8、-(ch2)ncor8、-(ch2)nnhr8或-(ch2)nnhcor8； [0159] r3选自如下基团：选自如下基团： [0160] w选自c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 15 、-(ch2)ncor 15 、-(ch2)nnhr 15 或-(ch2)nnhcor 15 ； [0161]r13 、r 14 各自独立地选自氢、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、-(ch2)nor 16 、-(ch2)ncor 16 、-(ch2)nnhr 16 或-(ch2)nnhcor 16 ； [0162] r4选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷氧基、卤代c 3-6 环烷基、-(ch2)nor 17 、-(ch2)ncor 17 、-(ch2)nnhr 17 或-(ch2)nnhcor 17 ； [0163] r5、r6、r7各自独立地选自氢、卤素、c 1-6 烷基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、氰基、氨基中的一种或几种； [0164] r8、r 15 、r 16 、r 17 选自氢、c 1-6 烷基或羟基； [0165] r9、r 10 、r 12 选自氢、卤素、c 1-6 烷基、c 3-6 环烷基、c 2-6 烯基、c 2-6 炔基、卤代c 1-6 烷基、c 1-6 烷氧基、卤代c 1-6 烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种； [0166] n选自0、1、2、3、4、5或6； [0167] 所述的杂环基为含有一个或多个n、o、s杂原子的3-12元杂环。 [0168] 本发明提供的一种稠环并吡啶酮类衍生物，包括但不限于编号为bi0s-01至bioses-29的如下结构化合物及其药学上可接受的盐： [0169] 化合物bioses-01：(6-羟基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)； [0170] 化合物bioses-02:(6-氟-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)； [0171] 化合物bioses-03:(3-甲氧基-1-甲基-6-硝基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)； [0172] 化合物bioses-04:(6-氨基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)； [0173] 化合物bioses-05:(n-(3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氢喹啉-6-基)乙酰胺)； [0174] 化合物bioses-06：(3,6-二甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)； [0175] 化合物bioses-07：(6-氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)； [0176] 化合物bioses-08：(6,8-二氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)； [0177] 化合物bioses-09：(3,6,7-三甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)； [0178] 化合物bioses-10：(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)； [0179] 化合物bioses-11：(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-甲基-3-((r)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)； [0180] 化合物bioses-12：(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-甲基-3-(吡咯-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)； [0181] 化合物bioses-13：((s)-2-(4-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮)； [0182] 化合物bioses-14：((s)-3-甲氧基-2-(4-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-1-甲基喹啉-4(1h)-酮)； [0183] 化合物bioses-15：(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)； [0184] 化合物bioses-16：(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1,8-萘啶-4(1h)-酮)； [0185] 化合物bioses-17：(2-(3-氟-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮)； [0186] 化合物bioses-18：(3-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1-甲基喹啉-4(1h)-酮)； [0187] 化合物bioses-19：(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-((4-吡咯烷-1-基)环己基)氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)； [0188] 化合物bioses-20：(2-(4-((4-二甲胺基)环己基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮)； [0189] 化合物bioses-21：(6-氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-((4-(吡咯烷-1-基)环己基)氧基)-苯基)喹啉-4(1h)-酮)； [0190] 化合物bioses-22：(2-(4-((4-(二甲氨基)环己基)氧基)苯基)-3,6-二甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮)； [0191] 化合物bioses-23：(2-(4-((1-环丁基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮)； [0192] 化合物bioses-24：(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-((4-吡咯烷-1-基)环己基)氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮) [0193] 化合物bioses-25：(2-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮)； [0194] 化合物bioses-26：(6-氯-2-(4-((1-环丁基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮)； [0195] 化合物bioses-27：(8-甲氧基-6-甲基-7-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-g]喹啉-9(6h)-酮)； [0196] 化合物bioses-28：(6-甲氧基-4-甲基-5-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3a，7a-二氢噻吩[3,2-b]吡啶-7(4h)-酮)； [0197] 化合物bioses-29：(3-甲氧基-1-甲基-2-(2-(2-(-酮哌啶-1-基)乙基)苯并呋喃-5-基)喹啉-4(1h)-酮)。 [0198] 本发明提供了系列化合物bioses-01至bioses-28，具体结构如下所示。 [0199] [0200] [0201] [0202][0203] 本发明提供了系列化合物bioses-29，具体结构如下所示。 [0204][0205][0206] 本发明“化合物”，包括但不限于化合物的如下情形：游离碱、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药(酯或磷酸酯)等形式。 [0207] 本发明“化合物”，可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物，可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。 [0208] 本发明“化合物”，还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。 [0209] 本发明“化合物”，其溶剂化合物选自水合物、乙醇合物、甲醇合物、丙酮合物、乙醚合物或异丙醇合物。 [0210] 本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物。同位素的原子包括具有相同的原子数、但不同质量数的。例如，氢的同位素包括氘和氚。 [0211] 本发明“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式，获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐，包括但不限于钠、钾、钙、镁盐、铵或有机氨。例如：碱金属盐、碱土金属盐、其他金属盐、无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、低级烷磺酸盐、芳基磺酸盐、有机酸盐、氨基酸盐等。 [0212] 除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的 前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。 [0213] 含有前述通式结构的化合物，本文中所用的术语具有如下含义： [0214] 术语“羟基”，指-oh。 [0215] 术语“羧基”，指-cooh。 [0216] 术语“羰基”，指-co。 [0217] 术语“氰基”，指-cn。 [0218] 术语“卤素”，指氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。 [0219] 术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和脂族烃基，如c 1-c 20 烷基，优选为c 1-c6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括正丙基、异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等。 [0220] 术语“烷氧基”，指通过氧原子相连的直链或支链烷基，如c 1-c6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基(包括正丙氧基、异丙氧基)、丁氧基(包括正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基)、戊氧基(包括正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基)、正己氧基、2-甲基己氧基等。 [0221] 术语“氨基”，指-nh2。 [0222] 术语“烷胺基”，指含有氮原子的开链烷基，如c 1-c6烷胺基，包括但不限于甲胺基、乙胺基、异丙胺基、二甲基胺基、甲基乙基胺基、二乙基胺基等。 [0223] 术语“环烷基”，指由碳原子和氢原子组成的饱和的单环、双环或多环烷基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；当为多环时，可为并环连接、桥环连接或螺环连接。在某一方案中，典型的单环环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。 [0224] 术语“杂环烷基”，指具有杂原子的饱和的环状基团，含1个或多个独立选自n、o、s的杂原子，其余为碳组成的稳定的3-10元饱和杂环系统的基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环烷基的基团可以是单环的、双环的或多环的环体系；当为多环时，可为并环连接、桥环连接或螺环连接。在某一方案中，典型的含1个或多个独立选自n、o、s的杂原子的4-6元单环的杂环烷基，包括但不限于6元单环的杂环烷基，包括但不限于 [0225] 等。在某一方案中，典型的含1个或多个独立选自n、o、s的杂原子的7-10元双环的杂环烷基，包括但不限于 等。 [0226] 术语“芳基”，指具有完全共轭的π电子体系的全碳芳香基团，可为单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。 [0227] 术语“杂芳基”，指含有杂原子的芳香基团，可为单环或稠合环，优选含有1-4个独立选自n、o、s的5-12元杂芳基，包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、吲哚基等。在某一方案中，典型的含1个或多个独立选自n、o、s的杂原子的5-6元单环的杂芳基，包括但不限于于等。 [0228] 术语“卤代c 1-c6烷基”、“卤代c 1-c6烷氧基”，指其中一个或多个(尤其是1至3个)氢原子被卤素原子取代，特别是氟或氯原子。 [0229] 本发明中，“包括”、“包含”均为开放式表达并非封闭式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。 [0230] 本发明中，当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“c 1-c6烷基”前没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“c 1-c6烷基”本身或“未取代的c 1-c6烷基”。 [0231] 本发明中描述了连接取代基，当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。 [0232] 在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代c 1-c6烷基”中的c 1-c6烷基应当理解为c 1-c6亚烷基。 [0233] 除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。 [0234] 本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明中在描述基团的结构式时所使用的是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。 [0235] 在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳的实施例。 [0236] 本发明还提供了一种药物组合物，包含如前所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成份。 [0237] 进一步的，前述药物组合物，还包括一种或多种药学上可接受的载体。 [0238] 本发明“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。 [0239] 术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于药监局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如，包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。 [0240] 本发明药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。 [0241] 本发明药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。 [0242] 本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。 [0243] 对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。 [0244] 本发明还提供了一种如前所述化合物或药物组合物在制备预防或治疗与h3信号通路异常表达相关的疾病的药物中的应用。 [0245] 优选的，如前所述的疾病包括但不限于阿尔茨海默症、帕金森症、渐冻症、嗜睡症、神经病理性疼痛、关节炎、肿瘤、瘙痒等。 [0246] 与现有技术相比，本发明的有益效果如下： [0247] 本发明基于h3抑制剂的靶标出发，开发了一系列的结构新颖的稠环并吡啶酮类衍生物，并进行了相关的生物学试验，具有显著的h3抑制活性。 附图说明 [0248] 图1为各化合物单次给药对cci模型大鼠的机械剌痛阈值影响(mean ± sem，n＝3)。 具体实施方式 [0249] 以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。 [0250] 本发明提供了系列化合物bioses-01至bioses-29的制备实施例及技术效果例，具体如下。在下述结构通式中，当环a、r3、r4、r5、r6和r7的取代基团如下表定义时，构成了本发明的举例化合物bioses-01至bioses-28。 [0251][0252] [0253] [0254][0255] 在下述结构通式中，当环a、r3、r4、r5、r6和r7的取代基团如下表定义时，构成了本发明的举例化合物bioses-29。 [0256][0257][0258] 实施例1化合物bioses-01：(6-羟基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)的制备 [0259] 化合物bioses-01的合成路线： [0260][0261] 步骤1：(2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸酯)(b01-3)的合成 [0262] 在反应瓶中加入2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸(0.6g，2mmol),无水碳酸钾(0.51g,4mmol)，和10ml dmf，在室温下搅拌溶解，反应30分钟后滴加2-溴-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙-1-酮(b01-2)(0.72g，2mmol)。油浴加热55℃下反应3h，tlc检测反应进程。当反应完成后，用乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，有机相再用水，盐水各洗一次，用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸酯(0.85g,93％)。 [0263] ms(m/z)：454.1[m+h] + 。 [0264] 步骤2：6-(苄氧基)-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基喹啉-4(1h)-酮(b01-4)的 合成在氮气气氛下，向反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸酯(0.95g，2mmol)，加入15ml乙酸，在120℃下回流搅拌过夜，tlc检测反应进程。反应完全后，将乙酸真空浓缩，反应体系用乙酸乙酯/水萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物6-(苄氧基)-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基喹啉-4(1h)-酮(0.6g，69％)。 [0265] ms(m/z)：436.1[m+h] + 。 [0266] 步骤3：6-(苄基氧基)-2-(4-(3-氯丙烷)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮(b01-5)的合成 [0267] 在反应瓶中加入6-(苄氧基)-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基喹啉-4(1h)-酮(0.67g，1.5mmol)，硫酸二甲酯(0.78g，6.2mmol)，碳酸钾(1.2g,8.7mmol)，加入15ml丙酮，在60℃下回流搅拌过夜，tlc检测反应进程。当反应完成后，用乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，有机相再用水，盐水各洗一次，用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物6-(苄基氧基)-2-(4-(3-氯丙烷)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮(0.45g，64％)。 [0268] ms(m/z)：464.2[m+h] + 。 [0269] 步骤4：6-(苄氧基)-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉 ‑‑ 4(1h)-酮(b01-6)的合成 [0270] 在反应瓶中加入6-(苄基氧基)-2-(4-(3-氯丙烷)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮。(0.17g，0.37mmol)，哌啶(0.1g，1.2mmol)，三乙胺(0.19g,1.9mmol)，加入10ml乙腈，在82℃下回流搅拌过夜，tlc检测反应进程。当反应完成后，将溶剂乙腈真空浓缩，用乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相并旋干，用硅胶柱纯化分离纯化得到黄色化合物6-(苄氧基)-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉 ‑‑ 4(1h)-酮(0.17g，89％)。 [0271] ms(m/z)：513.3[m+h] + 。 [0272] 步骤5：6-羟基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮(bioses-01)的合成 [0273] 在反应瓶中加入6-(苄氧基)-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮(0.2g，0.33mmol)加入7.5ml甲醇，加入10％pd/c 30mg在冰浴置换氢气3次后加氢气球，撤去冰浴，室温下过夜反应。tlc检测反应进程。当反应完成后，加硅藻土抽滤，甲醇洗涤滤渣，滤液真空除溶剂得到200mg浅黄色粗产物。分离纯化得到白色固体化合物6-羟基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮(0.06g，43.8％)。 [0274] ms(m/z)：423.2[m+h] + 。 [0275]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.27(s,1h),7.67 – 7.59(m,2h),7.34(d,j＝8.6hz,2h),7.24(dd,j＝9.2,3.0hz,1h),7.12 – 7.04(m,2h),4.09(t,j＝6.1hz,2h),3.48(s,3h),3.44(s,3h),2.62-2.52(m,6h),1.97(t,j＝7.1hz,2h),1.58 – 1.52(m,4h),1.47 – 1.37(m,2h)。 [0276] 中间体化合物2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸(b01-1)的合成： [0277][0278] 步骤1：2-氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(b01-1-2)的合成 [0279] 在反应瓶中加入2-氨基-5-羟基苯甲酸(6.0g，39mmol)和50ml甲醇，分批次加入10ml浓硫酸。加热回流下搅拌反应15h，tlc检测反应进程。当反应完成后，真空除去部分溶剂，调ph至弱碱性，用乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，有机相再用水，盐水各洗一次，用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，得到棕褐色固体化合物2-氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(4.5g，70％)。 [0280] ms(m/z)：168.1[m+h] + 。 [0281] 步骤2：2-乙酰氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(b01-1-3)的合成 [0282] 在反应瓶中加入化合物2-氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(4.5g，27mmol)，乙酸酐(2.7g,27mmol)，和45ml dcm。回流下搅拌过夜，tlc检测反应进程。当反应完成后，真空浓缩除有机相，在乙醇中纯化得到灰白色固体化合物2-乙酰氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(5.1g，91％)。 [0283] ms(m/z)：210.1[m+h] + 。 [0284] 步骤3：2-乙酰氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(b01-1-4)的合成 [0285] 在反应瓶中加入2-乙酰氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(5.2g，25mmol)，无水碳酸钾(5.2g,38mmol)，溴化苄(4.3g,25mmol)。室温下搅拌反应3h，tlc检测反应进程。当反应完成后，加水，冰浴下冷却，固体抽滤。水洗三次并烘干得到浅棕色固体即化合物2-乙酰氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(7.0g，93％)。 [0286] ms(m/z)：300.1[m+h] + 。 [0287] 步骤4：2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(b01-1-5)的合成 [0288] 在反应瓶中加入2-乙酰氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(7.0g，23mmol)，加入70ml甲醇，在搅拌下缓慢滴加3.2g socl2，滴毕，开始加热至回流。tlc检测反应进程。反应完全后，冷却至室温，真空浓缩除去大部分溶剂，加入饱和碳酸氢钠洗涤至弱碱性，反应体系用乙酸乙酯/水萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(5.1g，86％)。 [0289] ms(m/z)：258.1[m+h] + 。 [0290] 步骤5：2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸(b01-1)的合成 [0291] 在反应瓶中将2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(10.6g，40mmol)溶于40ml甲醇加入3.9g氢氧化锂的40ml水溶液，室温下搅拌过夜，tlc检测反应进程。当反应完成后，用稀硫酸调节ph至中性，乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，有机相再用水，盐水各洗一次，用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，用硅胶柱纯化分离纯化得到土黄色固体即化合物2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸(8.5g，88％)。 [0292] ms(m/z)：244.1[m+h] + 。 [0293]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.62(d,j＝1.9hz,1h),7.46 – 7.28(m,4h),7.39 – 7.24(m,1h),6.78(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.88(d,j＝7.5hz,1h),5.10(d,j＝1.1hz,2h),2.24(s,2h)。 [0294] 中间体化合物(2-溴-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(b01-2)的合成： [0295][0296] 步骤1：1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(b01-2-2)的合成 [0297] 在反应瓶中加入对羟基苯乙酮(13.6g，100mmol)，无水碳酸钾(20.7g,150mmol)，和100ml乙腈，滴加1-溴-3-氯丙烷(15.7g，100mmol)。室温下搅拌反应3h，tlc检测反应进程。当反应完成后，用乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，有机相再用水，盐水各洗一次，用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，用硅胶柱纯化分离得到化合物(18.5g，87％)。 [0298] ms(m/z)：213.1[m+h] + 。 [0299] 步骤2：(2-溴-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(b01-2)的合成 [0300] 在反应瓶中加入化合物1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(10.6g，50mmol),吡啶过溴化物(24.0g,75mmol)，和100ml dcm。室温下搅拌过夜，tlc检测反应进程。当反应完成后，用二氯甲烷/水体系萃取，合并有机相，有机相再用水，盐水各洗一次，用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物(12.5g，86％)。 [0301] ms(m/z)：292.0[m+h] + 。 [0302]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.99 – 7.93(m,1h),7.00 – 6.94(m,1h),4.80(s,1h),4.22(t,j＝4.8hz,1h),3.36(t,j＝7.8hz,1h),2.05-1.90(m,1h)。 [0303] 实施例2化合物bioses-02：(6-氟-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)的制备 [0304] 化合物bioses-02的合成路线： [0305][0306] 步骤1：2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-氟苯甲酸酯(b02-2)的合成 [0307] 在反应瓶中加入2-氨基-5-氯苯甲酸(5.8g，37mmol)，无水碳酸钾(7.8g,56mmol)，和60ml dmf，在室温下搅拌溶解，反应30分钟后滴加2-溴-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(b01-2)(10.9g，37mmol)。室温下搅拌反应4h，tlc检测反应进程。当反应完成后，用乙 酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，有机相再用水，盐水各洗一次，用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，得到化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-氟苯甲酸酯(10.9g，81％)。 [0308] ms(m/z)：366.1[m+h] + 。 [0309] 步骤2：2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-6-氟喹啉-4(1h)-酮(b02-3)的合成 [0310] 在氮气气氛下，向反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-氟苯甲酸酯(5.6g，15mmol)，加入70ml乙酸，在120℃下回流搅拌过夜，tlc检测反应进程。反应完全后，加少量水冷却至大量固体析出，固体抽滤水洗烘干得土黄色化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-6-氟喹啉-4(1h)-酮(5.5g，85％)。 [0311] ms(m/z)：348.1[m+h] + 。 [0312] 步骤3：6-氟-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮(b02-4)的合成 [0313] 在反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-7-氟喹啉-4(1h)-酮(4.6g，13mmol)，硫酸二甲酯(6.7g，53mmol)，碳酸钾(10.0g,72mmol)，加入70ml丙酮，在60℃下回流搅拌过夜，tlc检测反应进程。当反应完成后，用乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，有机相再用水，盐水各洗一次，用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，用硅胶柱纯化分离得到化合物6-氟-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮(3.2g，65％)。 [0314] ms(m/z)：376.1[m+h] + 。 [0315] 步骤4：6-氟-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮(bioses-02)的合成 [0316] 在反应瓶中加入7-氟-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮(2.0g，5mmol)，哌啶(2.3g，27mmol)，三乙胺(4.3g,42mmol)，加入25ml乙腈，在82℃下回流搅拌过夜，tlc检测反应进程。当反应完成后，将溶剂乙腈真空浓缩，用乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相并旋干，用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物6-氟-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮(1.3g，62％)。 [0317] ms(m/z)：425.2[m+h] + 。 [0318]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.22(dd,j＝9.0,3.0hz,1h),7.54(dd,j＝9.4,4.2hz,1h),7.44(ddd,j＝9.4,7.4,3.0hz,1h),7.30(d,j＝8.6hz,2h),7.05(d,j＝8.7hz,2h),4.17(t,j＝5.9hz,2h),3.66(s,3h),3.55(s,3h),3.19 – 3.10(m,1h),2.97(s,4h),2.36(d,j＝8.8hz,2h),1.93(d,j＝12.0hz,5h),1.69(d,j＝5.8hz,2h)。 [0319] 实施例3化合物bioses-03：(3-甲氧基-1-甲基-6-硝基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)的制备 [0320] 化合物bioses-03的合成路线： [0321][0322] 步骤1：2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-硝基苯甲酸酯(b03-2)的合成 [0323] 在反应瓶中加入2-氨基-5-硝基苯甲酸(6.0g，33mmol)，无水碳酸钾(7.8g,56mmol)，和60mldmf，在室温下搅拌溶解，反应30分钟后滴加2-溴-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(b01-2)(10.9g，37mmol)。室温下搅拌反应4h，tlc检测反应进程。当反应完成后，用乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，有机相再用水，盐水各洗一次，用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，得到化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-硝基苯甲酸酯(9.8g，76％)。 [0324] ms(m/z)：393.1[m+h] + 。 [0325] 步骤2：2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-6-硝基喹啉-4(1h)-酮(b03-3)的合成 [0326] 在氮气气氛下，向反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-硝基苯甲酸酯(7.8g，20mmol)，加入120ml乙酸，在120℃下回流搅拌过夜，tlc检测反应进程。反应完全后，加少量水冷却至大量固体析出，固体抽滤水洗烘干得化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-6-硝基喹啉-4(1h)-酮(6.5g，82％)。 [0327] ms(m/z)：375.1[m+h] + 。 [0328] 步骤3：2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基-6-硝基喹啉-4(1h)-酮(b03-4)的合成 [0329] 在反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-6-硝基喹啉-4(1h)-酮(5.1g，13mmol)，硫酸二甲酯(6.7g，53mmol)，碳酸钾(10.0g,72mmol)，加入75ml丙酮，在60℃下回流搅拌过夜，tlc检测反应进程。当反应完成后，用乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，有机相再用水，盐水各洗一次，用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，用硅胶柱纯化分离得到化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基-6-硝基喹啉-4(1h)-酮(3.8g，73％)。 [0330] ms(m/z)：403.1[m+h] + 。 [0331] 步骤4：3-甲氧基-1-甲基-6-硝基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮(bioses-03)的合成 [0332] 在反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基-6-硝基喹啉-4(1h)-酮(2.0g，5mmol)，哌啶(2.3g，27mmol)，三乙胺(4.3g,42mmol)，加入25ml乙腈，在82℃下回流搅拌过夜，tlc检测反应进程。当反应完成后，将溶剂乙腈真空浓缩，用乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相并旋干，用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物3-甲氧基-1-甲基-6-硝基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮(1.8g，82％)。 [0333] ms(m/z)：452.2[m+h] + 。 [0334]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ9.19(d,j＝2.1hz,1h),8.35(dd,j＝7.5,2.0hz,1h),7.28 – 7.23(m,2h),7.18(d,j＝7.5hz,1h),7.02 – 6.97(m,2h),4.02(t,j＝7.6hz,2h),3.71(s,3h),3.33(s,3h),2.52(t,j＝7.7hz,2h),2.45(t,j＝5.4hz,4h),1.90-1.81(m,2h),1.65-1.51(m,2h),1.46(q,j＝6.0hz,2h)。 [0335] 实施例4化合物bioses-04：(6-氨基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)的制备 [0336] 化合物bioses-04的合成路线(由bioses-03一步反应而得)： [0337][0338] 在反应瓶中加入3-甲氧基-1-甲基-6-硝基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮(5.0g，11mmol)，加入30ml乙醇和10ml水，然后加入还原铁粉(2.5g，44mmol)，氯化铵(1.0g,20mmol)，在80℃下回流搅拌3.5h，tlc检测反应进程。当反应完成后，将溶剂真空浓缩，用碳酸氢钠调节ph至弱碱性，乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相并旋干，用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物6-氨基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮(4.1g，88％)。 [0339] ms(m/z)：422.2[m+h] + 。 [0340]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.57 – 7.45(m,4h),7.03 – 6.97(m,2h),6.82(dd,j＝8.4,2.2hz,1h),4.99(d,j＝5.5hz,1h),4.92(d,j＝5.5hz,1h),4.03(t,j＝6.6hz,2h),3.88(s,3h),3.54(s,3h),2.57(t,j＝6.5hz,2h),2.49(ddd,j＝6.2,3.5,1.3hz,4h),1.92-1.81(m,2h),1.62-1.53(m,4h),1.49 – 1.42(m,2h)。 [0341] 实施例5化合物bioses-05：(n-(3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氢喹啉-6-基)乙酰胺)的制备 [0342] 化合物bioses-05的合成路线(由bioses-04一步反应而得)： [0343][0344] 在反应瓶中加入6-氨基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮(4.0g，9mmol)，加入30ml二氯甲烷，然后加入乙酸酐(0.9g，9mmol)加热至回流搅拌4h，tlc检测反应进程。当反应完成后，将溶剂真空浓缩，用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物n-(3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氢喹啉-6-基)乙酰胺(3.8g，92％)。 [0345] ms(m/z)：464.3[m+h] + 。 [0346]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.65(s,1h),7.30 – 7.22(m,3h),7.03 – 6.94(m,3h),4.02(t,j＝7.6hz,2h),3.71(s,3h),3.32(s,3h),2.52(t,j＝7.7hz,2h),2.45(t,j＝5.4hz,4h),2.10(s,3h),1.92-1.82(m,2h),1.61(q,j＝5.7hz,4h),1.46(q,j＝6.0hz,2h)。 [0347] 实施例6化合物bioses-06：(3,6-二甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)的制备 [0348] 化合物bioses-06的合成路线： [0349][0350] 步骤1:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-甲氧基苯甲酸酯(b06-2)的合成 [0351] 在反应瓶中加入2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(5.5g，33mmol)，无水碳酸钾(6.8g,40mmol)，和50ml dmf，在室温下搅拌溶解，反应30分钟后滴加2-溴-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(b01-2)(9.6g，33mmol)。室温下搅拌反应4h，tlc检测反应进程。当反应完成后，用乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，有机相再用水，盐水各洗一次，用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，得到化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-甲氧基苯甲酸酯(10.5g，85％)。 [0352] ms(m/z)：378.1[m+h] + 。 [0353] 步骤2：2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-7-甲氧基喹啉-4(1h)-酮(b06-3)的合成： [0354] 在氮气气氛下，向反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-甲氧基苯甲酸酯(14.3g，38mmol)，加入80ml乙酸，在120℃下回流搅拌过夜，tlc检测反应进程。反应完全后，加少量水冷却至大量固体析出，固体抽滤水洗烘干得土黄色化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-7-甲氧基喹啉-4(1h)-酮(9.7g，71％)。 [0355] ms(m/z)：360.1[m+h] + 。 [0356] 步骤3：2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3,7-二甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮(b06-4)的合成： [0357] 在反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-7-甲氧基喹啉-4(1h)-酮(6.2g，17mmol)，硫酸二甲酯(8.7g，69mmol)，碳酸钾(13.1g,95mmol)，加入80ml丙酮，在60℃下回流搅拌过夜，tlc检测反应进程。当反应完成后，用乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，有机相再用水，盐水各洗一次，用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，用硅胶柱纯化分离得到化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3,7-二甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮(4.5g，68％)。 [0358] ms(m/z)：388.1[m+h] + 。 [0359] 步骤4：3,7-二甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮(bioses-06)的合成 [0360] 在反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3,7-二甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮(1.7g，4.4mmol)，哌啶(1.9g，22mmol)，三乙胺(3.5g,35mmol)，加入20ml乙腈，在82℃下回流搅拌过夜，tlc检测反应进程。当反应完成后，将溶剂乙腈真空浓缩，用乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相并旋干，用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物3,7-二甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮(1.5g，79％)。 [0361] ms(m/z)：437.2[m+h] + 。 [0362]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.75(d,j＝9.4hz,1h),7.71(d,j＝3.1hz,1h),7.39(dd,j＝9.3,3.1hz,1h),7.37 – 7.33(m,2h),7.12 – 7.07(m,2h),4.09(t,j＝6.3hz,2h),3.89(s,3h),3.51(s,3h),3.48(s,3h),2.41(t,j＝7.2hz,2h),2.35(s,4h),1.93-1.87(m,2h),1.53-1.48(m,4h).,1.39(q,j＝6.0hz,2h)。 [0363] 实施例7化合物bioses-07：(7-氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮)的制备化合物 [0364] bioses-07的合成路线： [0365][0366] 步骤1：2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-氯苯甲酸酯(b07-2)的合成 [0367] 在反应瓶中加入2-氨基-5-氯苯甲酸(6.0g，35mmol),无水碳酸钾(7.2g,52mmol)，和60mldmf，在室温下搅拌溶解，反应30分钟后滴加2-溴-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(b01-2)(9.6g，33mmol)。室温下搅拌反应4h，tlc检测反应进程。当反应完成后，用乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，有机相再用水，盐水各洗一次，用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，得到化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-氯苯甲酸酯(10.9g，82％)。 [0368] ms(m/z)：382.1[m+h] + 。 [0369] 步骤2：2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-7-氯喹啉-4(1h)-酮(b07-3)的合成 [0370] 在氮气气氛下，向反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-氯苯甲酸酯(6.8g，18mmol)，加入80ml乙酸，在120℃下回流搅拌过夜，tlc检测反应进程。反应完全后，加少量水冷却至大量固体析出，固体抽滤水洗烘干得土黄色化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-7-氯喹啉-4(1h)-酮(5.5g，85％)。 [0371] ms(m/z)：364.0[m+h] + 。 [0372] 步骤3：7-氯-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮(b07-4)的合成 [0373] 在反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-7-氯喹啉-4(1h)-酮(5.5g，15mmol)，硫酸二甲酯(7.7g，61mmol)，碳酸钾(11.6g,84mmol)，加入97ml丙酮，在60℃下回流搅拌过夜，tlc检测反应进程。当反应完成后，用乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，有机相再用水，盐水各洗一次，用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，用硅胶柱纯化分离得到化合物7-氯-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮(4.5g，76％)。 [0374] ms(m/z)：392.1[m+h] + 。 [0375] 步骤4：7-氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1h)-酮(bioses-07)的合成 [0376] 在反应瓶中加入7-氯-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1h)-酮(4.0g，10mmol)，哌啶(2.6g，31mmol)，三乙胺(5.2g,51mmol)，加入30ml乙腈，在82℃下回流搅拌过夜，tlc检测反应进程。当反应完成后，将溶剂乙腈真空浓缩，用乙酸乙酯/水体系萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相并旋干，用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物7-氯-3-甲氧基-1-甲基-2