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1.本发明涉及一种新的吡啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为酪氨酸激酶2(tyk2)抑制剂的用途。
背景技术：
2.酪氨酸激酶2(tyk2)是非受体型酪氨酸激酶，隶属于janus激酶家族(jaks)，jaks包括jak1、jak2、jak3和tyk2亚型，这4个家族成员由1100个氨基酸组成，具有高度的同源性，可以分为7个同源结构域(jh)：jh1为高度保守的激酶区，具有催化活性；jh2为激酶样区，是jak激酶不同于其它酪氨酸激酶的独特之处，该区域不具有催化活性，但是可以调节jh1的活性；jh3-jh4是sh2结构域，可以特异性的识别和结合活化的酪氨酸残基；jh5-jh7是ferm结构域，该区域相对保守，调节jak与受体的结合。jak1、jak2和tyk2在人体中广泛存在，而jak3只存在于骨髓和淋巴等造血组织中。
3.jak激酶/信号转导与转录激活子(the janus kinase/signal transducer and activator of transcription,jak/stat)信号通路介导多种细胞因子信号转导，包括白细胞介素、干扰素、促红细胞生成素、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子等。细胞因子与其受体结合后引起受体分子的二聚化，使得与受体偶联的jak激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化而活化，活化的jak催化受体本身的磷酸化并形成相应的stat停靠位点，使stat实现其磷酸化，然后stat形成同源或异源二聚体并进入细胞核，与相应的靶基因启动子结合而激活基因转录和表达。因此，jak激酶介导的信号通路在细胞的增殖、分化、凋亡以及炎症反应等多种生命过程中具有重要作用。但是在病理过程中，细胞因子的过多分泌导致jak/stat通路的过度激活，引起自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症等疾病的发生；其中所述的自身免疫性疾病包括哮喘、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、变应性鼻炎、异位性皮炎、接触性皮炎和迟发过敏反应；其中所述的炎症性疾病包括炎症性肠病、类风湿性关节炎，所述炎症性肠病包括克罗恩综合征和溃疡性结肠炎；其中所述的癌症包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆管癌和实体瘤，其中所述的白血病选自慢性粒细胞白血病和急性髓细胞性白血病。
4.jak激酶参与细胞因子的信号传导，调控免疫应答反应，因此，jak激酶可作为治疗银屑病、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的靶点。目前，辉瑞公司开发的托法替尼已经成功上市，能够有效抑制jak1、jak2、jak3，从而用于治疗类风湿性关节炎；礼来公司开发的jak1和jak2激酶抑制剂巴瑞克替尼，作为治疗类风湿性关节炎的药物也已经上市，艾伯维公司开发的jak1激酶抑制剂upadacitinib于2019年在美国上市，同样是治疗类风湿性关节炎。jak激酶家族其它成员开发不断取得的骄人成绩，促使tyk2也成为研究的热点，虽然目前没有该靶点的药物上市，但是数个化合物已经处于临床阶段，tyk2终于也在蛋白激酶的历史进程中初露锋芒。最值得一提的是，bms公司开发的tyk2抑制剂bms-986165，用于治疗
银屑病，目前正处于临床3期，在治疗中度至重度斑块状银屑病患者的临床2期试验中达到疗效主要终点，副反应小，具有高度的安全性和有效性，但是提高的空间仍然巨大，仍有必要继续研究和开发新的tyk2抑制剂。相信在不久之后，tyk2抑制剂就会传来捷报，给银屑病患者带来福音。