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背景技术： 1、酪氨酸苏氨酸激酶(threonine tyrosine kinase,ttk)，又称单级纺锤体1(monopolar spindle 1,mps1)激酶，是一类双特异性激酶，最早在出芽酵母中发现。ttk是纺锤体组装检验点(spindle assembly checkpoint，sac)的重要组成部分，sac发生在分裂期的中期至后期，是有丝分裂中最重要的调控机制，阻止有丝分裂异常的细胞进入分裂期后期，保证染色体正确分离分配的细胞继续进行有丝分裂，避免姐妹染色单体的错误分配。其原理是使所有姐妹染色单体均正确排列并附着在着丝粒上，sac退出，细胞周期继续进行进入到后期。 2、ttk在许多肿瘤中均高表达，如乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌等，并且与这些肿瘤预后不良有着显著关系。非整倍体细胞在细胞有丝分裂过程中容易出现染色体的错误组装分配，进而进一步加剧其非整倍性，最终导致细胞的死亡和凋亡，因此更加依赖sac的调控，使sac在肿瘤细胞中被高度激活。同时，ttk也被证实是非整倍体肿瘤细胞中表达量最高的25个基因之一。利用sirna技术选择性沉默ttk可以有效诱导高非整倍性的乳腺癌细胞凋亡，但是对正常细胞无明显抑制作用。 3、作为非整倍体肿瘤细胞的特征之一，70％-98％的高发肿瘤如胃癌、肝癌、结直肠癌、肺癌等，其肿瘤细胞均表现为非整倍体。由于抑制ttk可以有效对肿瘤细胞进行选择性增殖抑制，因此ttk可以作为肿瘤治疗的潜在靶标，其选择性小分子抑制剂和选择性小分子降解剂或许能作为一种安全高效且广谱的肿瘤治疗方式。 4、目前有大量选择性ttk小分子抑制剂被报道，仅有5个进入临床ⅰ期/ⅱ期试验：s-81694、bay-1161909、bay-1217389、cfi-402257和bos-172722。虽然这些分子具有高ttk选择性和良好的激酶抑制活性，但以单药形式用药在体内的效果却不尽如人意。除cfi-402257以单药形式进行晚期实体瘤治疗，其余分子由于耐受剂量过低，均以与紫杉醇联合用药的形式进行临床试验。截至目前，尚未有选择ttk小分子抑制剂上市，且ttk在正常细胞和在肿瘤细胞中的作用机制仍需更进一步地研究和阐明。 5、靶向蛋白降解技术作为近二十年来的新兴药物发开策略，主要有蛋白靶向降解嵌合体(proteolysis tar getin g chimeras，protacs)、疏水标签(hydrophobic ta gging，hyt)等。相较于传统小分子药物，靶向蛋白降解剂可以优化非成药(undru ggable)靶点成药性问题，解决小分子药物作用浓度过高导致的因脱靶而产生的大量毒副作用等。疏水标签(hyt)技术与protac技术类似，使用疏水标签技术的降解剂分子通常由三部分组成：与靶蛋白结合的配体，连接链和疏水标签。作用机制是当降解剂与靶蛋白结合时，使靶蛋白标记上疏水标签，随后通过两种方式被蛋白酶体降解：1、被标记上疏水标签的靶蛋白被认为处于不稳定或错误折叠的状态，从而募集内源性伴侣分子，被蛋白酶体识别后被降解；2、靶蛋白上的疏水标签与热休克蛋白70结合，被蛋白酶体识别后被降解。目前已有大量基于hyt技术的小分子靶向降解剂被报道，但还没有分子进入临床试验。