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本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种含有吡啶环的磺酰内酯化合物及其制备方法。
背景技术：
吡啶类是一类六元含氮缺电子杂芳烃，取代吡啶具有广泛的生物活性，被列为药物化学和制药工业中最常见的杂环化合物(chem.rev.,2005,105,5592)。美国食品及药品管理局批准的至少含有一个吡啶环的药物高达一百多种，其中有埃索美拉唑(nexium)，氯雷他定(claritin)和伊马替尼(gleevec)等重磅药物(chem.2013,5,54)。由于吡啶部分的重要性，构建一种反应条件温和的方法合成含有吡啶环的化合物具有重要意义。因为吡啶环的缺电子性和较强的路易斯碱性而使其具有较低的反应性，这造成了合成含吡啶环化合物具有较大的挑战性(heterocyclicchemistry,4thed)。杂环化合物在药物化学、生物化学领域以及药物发现方面具有重要作用。因此，将取代基直接安装到预先形成的吡啶核中得到含吡啶环的化合物，这种方式受吡啶环的低反应性影响最小，具有巨大的优势。
近年来,硫氟交换(sufex)是一种发展迅速的点击反应，已成功应用于各种研究领域，可用于获取多样性导向的含硫(vi)的官能团(angew.chem.2014,126,9584-9603)。2-取代的乙烯磺酰氟化物是一种双亲电子试剂，已经通过heck型反应获得(angew.chem.2016,128,14361)。发现2-取代的乙烯磺酰氟与烯醇或烯醇硅醚的sufex反应是用于合成磺内酯的一种温和而有效的方法。磺内酯部分是erdmann于1888年发现的一类羟基磺酸内酯，这类杂环化合物在药物和材料中具有重要价值，并且也广泛应用于各种重要研究领域如天然产物合成、药用化学品中用作多功能构建模块材料和电子器件。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种含有吡啶环的磺酰内酯化合物，该系列化合物含有低反应性的吡啶环，具有广泛的生物活性。同时为其提供了一种原料易得、反应条件温和、反应选择性好、产率高、仪器设备要求低和操作简单的合成方法。
为达到上述目的，采用技术方案如下：
一种含有吡啶环的磺酰内酯化合物，具有以下结构式：
其中，式1中r为苯基、取代苯基、稠环芳基、取代稠环芳基、芳杂环或者芳杂环衍生基团；ar为苯基、取代苯基、稠环芳基、取代稠环芳基、芳杂环或者芳杂环衍生基团；x为碳或氮元素；r为氢、卤素或烷基。
另一种含有吡啶环的磺酰内酯化合物，具有以下结构式：
其中，式2中r为为苯基、取代苯基、稠环芳基、取代稠环芳基、芳杂环或者芳杂环衍生基团。
上述含有吡啶环的磺酰内酯化合物的制备方法，包括以下步骤：
以2-芳基乙烯基磺酰氟为原料，与2-乙酰基氮杂芳烃或6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮、添加剂、镍催化剂和溶剂混合，室温反应24h以上，分离纯化，得到含吡啶环的磺酰内酯产物。
按上述方案，所述2-芳基乙烯基磺酰氟化合物具有以下结构式：
其中，式3中ar为苯基、取代苯基、稠环芳基、取代稠环芳基、芳杂环或者芳杂环衍生基团。
按上述方案，所述2-乙酰基氮杂芳烃化合物具有以下结构式：
其中，r为氢、卤素、烷基。
按上述方案，所述6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮具有以下结构式：
其中，x为碳、氮元素。
按上述方案，所述添加剂为k2co3、nahco3、dipea、et3n、k3po4、na2co3或ch3cook。优选添加剂为k2co3。
按上述方案，所述镍催化剂为ni(no3)2.6h2o、ni(acac)2、nibr2或ni(otf)2。优选添加剂为ni(no3)2.6h2o。
按上述方案，所述2-芳基乙烯基磺酰氟、2-乙酰基氮杂芳烃或6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮、添加剂、镍催化剂的摩尔比为1:(1～2):(0.1～0.2):(0.05～0.2)。
按上述方案，所述2-芳基乙烯基磺酰氟、2-乙酰基氮杂芳烃或6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮、添加剂、镍催化剂的摩尔比为1:2:0.2:0.2。
按上述方案，所述溶剂为i-proh、t-buoh、dcm、dmso、mecn或thf。优选溶剂为mecn。
反应式描述如下：
式6中ar为苯基、取代苯基、稠环芳基、取代稠环芳基、芳杂环或者芳杂环衍生基团，r为氢、卤素、烷基，x为碳、氮元素。
式7中r为苯基、取代苯基、稠环芳基、取代稠环芳基、芳杂环或者芳杂环衍生基团。
本发明有益效果如下：
目前还未有合成吡啶并磺酰内酯化合物的方法，本发明创新性地构建了一种反应条件温和(在室温和空气条件下进行且只需要加镍催化剂和辅助碱即可反应)，仪器设备要求低，操作简单且产率高(大部分产率能达到85％以上)，原料简单易得(根据angew.chem.int.ed.2017,56,4849.所述大量制备)，具备实验室大量制备和工业生产放大的条件。
本发明制得的产物是含吡啶环的磺酰内酯化合物，研究表明，许多含有磺酰内酯结构化合物都存在着各种各样的生物活性，该类部分产物同时含有吡啶环和磺酰内酯环，通过后续研究和优化，有潜在的药用前景。
具体实施方式
以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1
250ml反应瓶中，加入2-苯基-乙烯基-磺酰氟(3.72g,20mmol),2-乙酰吡啶(4.85g,40mmol),ni(no3)2.6h2o(1.16g,4.0mmol,20mol％),k2co3(5.53g,40mmol),mecn(100ml),室温下反应24h，反应液萃取后用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v/v))，即得4-苯基-6-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,2-氧硫杂环己烷2,2-二氧化物(6.70g,90％yield)。mp112-114℃.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.57(d,j＝4.1hz,1h),7.77(td,j＝7.8hz,j＝1.6hz,1h),7.68(d,j＝8.0hz,1h),7.40(t,j＝7.1hz,2h),7.36-7.32(m,3h),7.29(dd,j＝6.7hz,j＝5.1hz,1h),6.71(d,j＝1.5hz,1h),4.39(ddd,j＝12.1hz,j＝6.3hz,j＝2.3hz,1h),3.69(dd,j＝13.9hz,j＝6.2hz,1h),3.37(dd,j＝13.6hz,j＝12.5hz,1h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ149.6,149.4,149.2,139.1,137.1,129.4,128.3,127.7,124.1,119.0,108.1,50.8,41.2.esi-mshrmscalculatedforc15h13no3s[m+1]+341.0954,found341.0954.
实施例2：
250ml反应瓶中，加入2-噻吩基-乙烯基磺酰氟(3.84g,20mmol),2-乙酰吡啶(4.85g,40mmol),ni(no3)2.6h2o(1.16g,4.0mmol,20mol％),k2co3(5.53g,40mmol),mecn(100ml),室温下反应24h，反应液萃取后用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v/v))，即得6-(吡啶-2-基)-4-(噻吩-3-基)-3,4-二氢-1,2-氧硫杂环己烷2,2-二氧化物(6.45g,84％yield)。mp87-89℃.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.57(d,j＝3.4hz,1h),7.77(t,j＝8.7hz,1h),7.66(d,j＝7.7hz,1h),7.38(s,1h),7.30-7.26(m,1h),7.24(s,1h),7.06(d,j＝4.6hz,1h),6.72(s,1h),4.54-4.51(m,1h),3.72(dd,j＝14.1hz,j＝6.6hz,1h),3.39(t,j＝12.5hz,1h),.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ149.6,149.2,148.8,139.2,137.1,127.4,126.4,124.1,122.5,119.0，107.7，50.1，36.4.esi-mshrmscalculatedforc13h11no3s2[m+1]+341.0954found341.0954.
实施例3：
250ml反应瓶中，加入2-苯基-乙烯基-磺酰氟(3.72g,20mmol),6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮(5.89g,40mmol),ni(no3)2.6h2o(1.16g,4.0mmol,20mol％),k2co3(5.53g,40mmol),mecn(100ml),室温下反应24h，反应液萃取后用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v/v))，即得4-苯基-3,4,5,6-四氢-[1,2]氧硫杂环己二烯并[5,6-h]喹啉2,2-二氧化物(7.37g,99％yield)。mp178-180℃.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.53(d,j＝2.8hz,1h),7.43-7.35(m,4h),7.28(d,j＝7.2hz,2h),7.17-7.15(m,1h),4.28-4.25(m,1h),3.69(dd,j＝13.9hz,j＝6.6hz,1h),3.36(t,j＝12.3hz,1h),2.90-2.83(m,1h),2.78-2.72(m,1h),2.17-2.13(m,2h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ147.8,147.0,144.5,138.0,134.9,131.3,129.5,128.5,128.3,123.4,120.5,51.6,46.1,26.3,25.0.esi-mshrmscalculatedforc17h15no3s[m+1]+341.0954,found341.0954.
采用本发明的方法合成含吡啶环的磺酰内酯化合物，其典型结构及反应产率如下所示，所公开的磺酰内酯分子结构式作为对本发明保护范围的限制。