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本发明涉及一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能受体激动的双重活性的新颖八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其在医药上的应用。
背景技术：
支气管扩张剂对于呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(copd)及哮喘等的治疗起重要作用。临床中广泛使用的支气管扩张剂包括蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂。蕈毒碱受体拮抗剂通过降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能水平来发挥支气管扩张的效力。目前所使用的吸入蕈毒碱受体拮抗剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、阿地溴胺和芜地溴胺。β2-肾上腺素能激动剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而使支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前所使用的β2-肾上腺素能激动剂包括沙丁胺醇、沙美特罗、阿福特罗、福美特罗、维兰特罗和茚达特罗。这些药物除了改善肺的功能，也可改善患者生活质量并减少病情恶化。
随着更多的临床研究发现，证明联合使用蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂比单独使用其中一种治疗剂更有效，目前临床上将蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂制备成复方制剂，用于哮喘和中重度copd的治疗，这类复方制剂主要包括anoroellipta(芜地溴胺/维兰特罗)、ultibrobreezhaler(格隆溴铵/茚达特罗)和异丙托溴胺/沙丁胺醇等。虽然复方制剂比其中单一制剂具有更好的治疗效果，但是在制剂制备上有更高的要求。
因此，人们希望开发同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用的药物，这种双功能药物具有两种成分组合的药学优点，同时具备单一的分子药代动力学。这些化合物以单一治疗剂的形式给药，可以由两种不同且可能协同起效的作用模式提供支气管扩张作用。另外，具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用(maba)的化合物还可以与皮质类固醇(ics)消炎剂药物组合，形成两种治疗剂(maba/ics)而提供三重作用的治疗效果(expertopin.investig.drugs(2014)23(4):453-456)。
因此，有必要开发新颖的同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动的双重活性药物，以提供更有效的单一治疗剂量或者复方制剂，为患者提供更多的临床用药选择。
技术实现要素：
本发明提供一种通式(i)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
其中：
r1选自-ch2-或-ch2ch2-；
r2选自h或oh；
当b选自时：
m选自
rm1、rm2各自独立选自h或c1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至5个选自f、cl、br、i、c1-4烷基、c3-6环烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代；
rm3选自h、c1-6烷基或c3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至5个选自f、cl、br、i、c1-4烷基、c3-6环烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代；
rm4选自h、f、cl、br、i、c1-6烷基或c1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至5个选自f、cl、br、i、c1-4烷基、c3-6环烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代；
n为0或1；
p为0、1、2、3或4；
当b选自时：
m选自
当b选自时：
m选自且r2选自h。
本发明的一种优选方案，一种通式(i)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
rm1、rm2各自独立选自h或c1-6烷基；
rm3选自h、c1-6烷基或c3-8环烷基；
rm4选自h、f、cl、br、i、c1-6烷基或c1-6烷氧基。