NG体育,ng体育官方网站

本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成方法。
背景技术：
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺属于环戊基嘧啶并吡咯类化合物，药物Ribociclib的化学名称为7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺。该药是由瑞士诺华公司研发的一种新型的、具有选择性治疗乳腺癌的药物，目前处于临床Ⅲ期。周期蛋白依赖性激酶CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变。在雌激素受体阳性ER+、HER2-乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁。7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺能够选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，从而达到治疗乳腺癌的目的。
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的化学结构式如下式(a)所示：
发明专利US2012/0115878A1公开了该化合物的合成方法，反应过程如下路线(1)所示：
上述路线(1)中多次用到昂贵的重金属试剂，如三苯基磷氯化钯，醋酸钯三苯基磷钯，醋酸钯，成本高，且由于会有重金属残留等问题，导致后处理麻烦，另外剧毒试剂氰化钠不但使生产过程非常危险，且对环境的影响较大，因此，路线(1)并不适合工业化大量生产。
技术实现要素：
为克服现有技术的上述问题，本发明设计了一条新的7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成路线，目的在于提供一种更环保、成本较低的7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备方法。本发明中，所需试剂均为常规试剂，价格低廉，反应过程合成的中间体易于分离纯化，操作简单，同时不使用剧毒试剂，对环境污染小，具有很好的工业化应用前景。
本发明提出了一种7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成方法，包括以下步骤：
(1)将化合物式(2)溶于有机溶剂中，加入碱溶液，室温下搅拌0.5～2小时，然后加入化合物式(1)，50～80℃下反应后得到化合物式(3)：
(2)将化合物式(3)溶于有机溶剂中，氮气保护后，通入氢气，在20～40℃条件下反应得到化合物式(4)，反应式如下所示：
(3)将化合物式(5)溶于有机溶剂，氮气保护，加入二异丁基氢化铝，搅拌，室温下反应3～5小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭后，再加入萃取剂和酒石酸钾钠溶液继续搅拌反应1～2小时，得到化合物式(6)，反应式如下所示：
(4)将化合物式(6)溶于有机溶剂，加入活性二氧化锰，在20～30℃下搅拌反应24～48小时得到化合物式(7)，反应式如下所示：
(5)将环戊胺和溴乙酸乙酯溶于有机溶剂，在-10～10℃条件下搅拌反应，得到化合物式(8)，反应式如下所示:
(6)将化合物式(7)和化合物式(8)溶于有机溶剂，室温下搅拌反应，得到化合物式(9)，反应式如下所示:
(7)将化合物式(9)溶于有机溶剂，加入氢化钠，在60～80℃反应2～4小时，得到化合物式(10)，反应式如下所示：
(8)将化合物式(10)溶于有机溶剂，加入缩合剂和二甲胺盐酸盐，室温下反应4～6小时后，得到化合物式(11)，反应式如下所示：
(9)将化合物式(11)溶于有机溶剂，加入间氯过氧苯甲酸，室温下反应2～4小时后，得到化合物式(12)，反应式如下所示：
(10)将化合物式(4)溶于有机溶剂，氮气保护条件下，加入六甲基二硅基氨基锂，反应20～40min，再加入化合物式(12)，-10～10℃下反应2～4小时后，得到化合物式(13)，反应式如下所示：
(11)将化合物式(13)溶于有机溶剂，加入12mol/L的浓盐酸，反应8～12小时后，得到所述如式(a)所示的化合物7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，反应式如下所示，
其中，所述步骤(1)中，所述化合物式(2)与碱和化合物式(1)的当量比为1:1～1.5:1～1.5；优选地，所述化合物式(2)与碱和化合物式(1)的当量比为1:1.3:1.3。
所述步骤(2)中，所述化合物式(3)与氢气的当量比为1:2～4；优选地，所述化合物式(3)与氢气的当量比为1:4。
所述步骤(3)中，所述化合物式(5)与二异丁基氢化铝、氯化铵、酒石酸钾钠的当量比为1:2～4:2～4:2～4；优选地，所述化合物式(5)与二异丁基氢化铝、氯化铵、酒石酸钾钠的当量比为1:3:3:3。
所述步骤(4)中，所述化合物式(6)与活性二氧化锰的当量比为1:10～15；优选地，所述化合物式(6)与活性二氧化锰的当量比为1:13。