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本发明涉及吡咯并苯并二氮杂(吡咯并苯并二氮杂卓，pyrrolobenzodiazepines)(PBD)，特别是具有连接至细胞结合剂的接头基团的吡咯并苯并二氮杂 背景技术： 吡咯并苯并二氮杂 一些吡咯并苯并二氮杂(PBD)能够识别和结合于DNA的特定序列；优选的序列是PuGPu。于1965年发现第一PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉素(anthramycin)(Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。其后，已报道许多自然存在的PBD，并且针对各种类似物已开发超过10种合成途径(Thurston,et al.,Chem.Rev.1994,433-465(1994)；Antonow,D.and Thurston,D.E.,Chem.Rev.2011111(4),2815-2864)。家族成员包括abbeymycin(Hochlowski,et al.,J.Antibiotics,40,145-148(1987))、奇卡霉素(chicamycin)(Konishi,et al.,J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston,et al.,Chem.Brit.,26,767-772(1990)；Bose,et al.,Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素(mazethramycin)(Kuminoto,et al.,J.Antibiotics,33,665-667(1980))、新丝拉霉素(neothramycin)A和B(Takeuchi,et al.,J.Antibiotics,29,93-96(1976))、porothramycin(Tsunakawa,et al.,J.Antibiotics,41,1366-1373(1988))、prothracarcin(Shimizu,et al,J.Antibiotics,29,2492-2503(1982)；Langley and Thurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、西班米星(sibanomicin)(DC-102)(Hara,et al.,J.Antibiotics,41,702-704(1988)；Itoh,et al.,J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、西伯里亚霉素(sibiromycin)(Leber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))和托马霉素(tomamycin)(Arima,et al.,J.Antibiotics,25,437-444(1972))。PBD为以下一般结构： 它们的区别在于取代基的数量、类型和位置，在于它们的芳族A环和吡咯并C环两者，以及在于C环的饱和度。在B环中，在N10-C11位置(其是负责使DNA烷基化的亲电中心)处存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(carbinolamine)(NH-CH(OH))或甲醇胺甲醚(NH-CH(OMe))。所有已知的天然产物在手性C11a位置处具有(S)-构型，当从C环到A环观察时，该构型向它们提供右手扭转(right-handed twist)。这给予它们用于与B型DNA的小沟的等螺旋性(isohelicity)的适当的三维形状，获得在结合位点处的滑动配合(Kohn,In Antibiotics III.Springer-Verlag,New York,pp.3-11(1975)；Hurley and Needham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它们在小沟中形成加合物的能力使得它们可以干扰DNA加工，因此它们可用作抗肿瘤剂。 由Gregson et al.作为化合物1(Chem.Commun.1999,797-798)以及由Gregson et al.作为化合物4a(J.Med.Chem.2001,44,1161-1174)描述了特别有利的吡咯并苯并二氮杂化合物。该化合物，也称为SJG-136，在以下示出： 其他二聚体PBD化合物，如WO 2005/085251中的包含C2芳基取代基的那些，也已经公开，实例有： 已经证明这些化合物是高度有用的细胞毒性剂。 抗体-药物结合物 已经建立用于患有癌症、免疫疾病和血管疾病患者的靶向治疗的抗体疗法(Carter,P.(2006)Nature Reviews Immunology 6:343-357)。癌症治疗中用于局部递送细胞毒性剂或细胞抑制剂(即，药物)以杀死或抑制肿瘤细胞的抗体-药物结合物(ADC)(即，免疫结合物)的使用靶向将药物部分递送至肿瘤，并且在其中细胞内积聚，而这些非结合药物试剂的全身给予可以导致对正常细胞以及设法去消除的肿瘤细胞不可接受的毒性水平(Xie et al(2006)Expert.Opin.Biol.Ther.6(3):281-291；Kovtun et al(2006)Cancer Res.66(6):3214-3121；Law et al(2006)Cancer Res.66(4):2328-2337；Wu et al(2005)Nature Biotech.23(9):1137-1145；Lambert J.(2005)Current Opin.in Pharmacol.5:543-549；Hamann P.(2005)Expert Opin.Ther.Patents 15(9):1087-1103；Payne,G.(2003)Cancer Cell 3:207-212；Trail et al(2003)Cancer Immunol.Immunother.52:328-337；Syrigos and Epenetos(1999)Anticancer Research 19:605-614)。 由此观察到具有最小毒性的最大疗效。设计和改善ADC的努力集中在单克隆抗体(mAb)的选择性以及药物作用机制、药物连接、药物/抗体比值(负载)和药物释放性质上(Junutula,et al.,2008b Nature Biotech.,26(8):925-932；Dornan et al(2009)Blood 114(13):2721-2729；US 7521541；US 7723485；WO2009/052249；McDonagh(2006)Protein Eng.Design&Sel.19(7):299-307；Doronina et al(2006)Bioconj.Chem.17:114-124；Erickson et al(2006)Cancer Res.66(8):1-8；Sanderson et al(2005)Clin.Cancer Res.11:843-852；Jeffrey et al(2005)J.Med.Chem.48:1344-1358；Hamblett et al(2004)Clin.Cancer Res.10:7063-7070)。药物部分可以通过包括微管结合、DNA结合或拓扑异构酶抑制的机制赋予它们细胞毒性和细胞抑制作用。在结合至大抗体或蛋白质受体配体时，一些细胞毒性剂趋向于不活泼或较不活泼。 ADC中的PBD 已经公开二聚的PBD作为药物结合物中的药物。例如，在WO 2011/130598中，公开了具有连接到细胞结合剂如抗体的接头基团的二聚体PBD化合物，其中接头基团连接至可用的N10位置中的一个，并且一般由在接头基团上的酶作用而被切割。 与此相反，在WO 2011/130613和WO 2011/130616中，公开了具有用于连接到细胞结合剂如抗体的接头基团的二聚体PBD化合物，其中接头基团在C2位置之一处经由芳族基团连接，并且一般由在接头基团上的酶作用而被切割。这种抗体药物结合物也描述于文献Flygare,J.,et al,Chem.Biol.Drug Des.81:113-121(2013)中，其还描述了其他类型的抗体药物结合物。 另一种方法描述于WO2007/085930中，其中托马霉素样的二聚体具有用于连接至细胞结合剂如抗体的接头基团，其中接头基团被连接至托马霉素单元之间的系链(tether)，并且一般由接头基团上的酶作用而被切割。 本发明人已经开发出了一种形成具有细胞结合剂的PBD结合物、并且特别是PBD抗体结合物的新方法。 技术实现要素： 在一个一般方面中，本发明提供了包含具有用于连接至细胞结合剂的接头的PBD二聚化合物的结合物，其中接头具有连接至在连接两个PBD单体的桥中的亚苯基或亚吡啶基的三唑、哌嗪、亚丙炔基或肟基团。细胞结合剂优选是抗体。 在第一方面中，本发明提供了式(A)的新的结合物化合物： 其中： R2是其中R36a和R36b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，该烷基和烯基基团被选自C1-4烷基酰胺基和C1-4烷基酯的基团可选取代；或者，当R36a和R36b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯； R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn和卤素； R7独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn和卤素； Y选自式A1、A2、A3、A4、A5和A6： L是连接至细胞结合剂的接头； CBA是细胞结合剂； n是在0至48范围内选择的整数； RA4是C1-6亚烷基基团； 要么 (a)R10是H，并且R11是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基；或 (b)R10和R11形成它们键连的氮和碳原子之间的氮-碳双键；或 (c)R10是H并且R11是OSOzM，其中z是2或3并且M是单价药用阳离子； R和R’各自独立地选自可选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基基团，并可选地关联基团NRR’，R和R’连同它们连接的氮原子一起形成可选取代的4-、5-、6-或7-元杂环环； 其中R16、R17、R19、R20、R21和R22如分别对R6、R7、R9、R10、R11和R2所限定的； 其中Z是CH或N； 其中T和T”独立地选自单键或C1-9亚烷基，其链可以被一个或多个杂原子例如O、S、N(H)、NMe中断，条件是X和X’之间的原子的最短链中的原子数是3至12个原子；和 X和X’独立地选自O、S和N(H)。 因此，取决于Y，式A选自下式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V和A-VI： 本发明的第二方面提供了式(B)的新的药物-接头化合物： 其中所有基团是如在本发明的第一方面中所限定的；和 YL选自式B1、B2、B3、B4、B5和B6的组中： 其中G是用于连接至细胞结合剂的反应性基团。 本发明的第三方面提供了可以用于制备本发明的化合物和结合物化合物的式(c)的化合物： 其中YC选自式C1、C2、C3、C4和C5的组中： 要么 (a)R30是H，并且R31是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基；或 (b)R30和R31形成它们键连的氮和碳原子之间的氮-碳双键；或 (c)R30是H和R31是OSOzM，其中z为2或3并且M是单价药用阳离子；或 (d)R30是氮保护基团并且R31是OProtO，其中ProtO是羟基保护基团；和 R40和R41如分别对R30和R31所限定的；和 所有其余的基团如在本发明的第一方面中所限定的。 本发明第四方面提供了可以用于制备本发明的第二方面和第三方面的化合物的式(D)的化合物： YD选自式D2、D3、D4和D6的组中： 而所有其余的基团是如在本发明的第三方面中所限定的。 本发明的第五方面提供了可以用于制备本发明第二方面、第三方面和第四方面的化合物的式(E)的化合物： YE选自式E1、E2和E5的组中： 其中 RE1选自H和TMS； RE2选自Br、Cl和I；和 所有其余的基团是如在本发明的第三方面中所限定的。 本发明的第六方面提供了本发明的第一方面的化合物在医学治疗中的用途。第四方面还提供了包含第一方面的化合物和药用赋形剂的药物组合物。 本发明的第七方面提供了适用于治疗增生性疾病的方法的本发明的第一方面的化合物或本发明第四方面的药物组合物。第四方面还提供了第一方面的化合物在生产治疗增生性疾病的药物的方法中的用途，以及治疗患有增生性疾病的哺乳动物的方法，包括给予有效量的第一方面的化合物或第四方面的药物组合物。 本发明的第八方面提供了一种合成本发明的第一方面的化合物的方法，包括将第二方面的药物-接头与细胞结合剂结合的步骤。 本发明还提供了由本发明第三方面、第四方面或第五方面的化合物通过将其与合适试剂反应而合成本发明第二方面的化合物。 具体实施方式 本发明的详细描述 本发明提供了包含通过二聚体桥接部分经由具体的接头连接至细胞结合剂的PBD二聚体的结合物。 本发明适用于向受试者内的优选位点提供PBD结合物。 氮保护基团 氮保护基团在本领域内是已知的。适用于本发明的优选氮保护基团是具有以下通式的氨基甲酸酯保护基团： 其中R’30是可选取代的烷基(例如C1-20烷基)、芳基(例如C5-20芳基)或杂芳基(例如C3-20杂环基)基团。 大量可能的氨基甲酸酯氮保护基团列于John Wiley&Sons，Inc.2007年的《有机合成中的格林氏保护基团》(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis)第4版(ISBN 978-0-471-69754-1)的第706至772页中，该书通过引用结合于此。 特别优选的保护基团包括Alloc、Troc、Teoc、BOC、TcBOC、Fmoc、1-Adoc和2-Adoc。 羟基保护基团 羟基保护基团在本领域内是众所周知的。大量的合适基团描述于John Wiley&Sons，Inc.2007年的《有机合成中格林氏保护基团》第4版(ISBN 978-0-471-69754-1)的第24至298页，该书通过引用结合于此。 特别感兴趣的类别包括甲硅烷基醚、甲基醚、烷基醚、苄基醚、酯、苯甲酸酯、碳酸酯和磺酸酯。特别优选的羟基保护基团包括THP。 优选内容 以下优选内容可以适用于如以上的本发明所有方面或可以涉及单个方面。这些优选内容可以按照任何组合进行合并。 R2 在一些实施方式中，R36a和R36b都是H。 在其他实施方式中，R36a和R36b都是甲基。 在进一步的实施方式中，R36a和R36b中的一个是H，而另一个选自C1-4饱和烷基、C2-3烯基，该烷基和烯基基团被可选取代。在一些这些进一步的实施方式中，不是H的基团可以选自甲基和乙基。 R22 以上对于R2的优选内容等同适用于R22。 R6 在一个实施方式中，R6独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn-和卤素。 在一个实施方式中，R6独立地选自H、OH、OR、SH、NH2、NO2和卤素。 在一个实施方式中，R6独立地选自H和卤素。 在一个实施方式中，R6独立地是H。 在一个实施方式中，R6和R7一起形成基团-O-(CH2)p-O-，其中p为1或2。 这些实施方式也适用于R16。 R7 R7独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn和卤素。 在一个实施方式中，R7独立地是OR。 在一个实施方式中，R7独立地是OR7A，其中R7A独立地是可选取代的C1-6烷基。 在一个实施方式中，R7A独立地是可选取代的饱和C1-6烷基。 在一个实施方式中，R7A独立地是可选取代的C2-4烯基。 在一个实施方式中，R7A独立地是Me。 在一个实施方式中，R7A独立地是CH2Ph。 在一个实施方式中，R7A独立地是烯丙基。 这些实施方式也适用于R17。 R9 在一个实施方式中，R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn-和卤素。 在一个实施方式中，R9独立地是H。 在一个实施方式中，R9独立地是R或OR。 这些实施方式也适用于R19。 N10-C11 在一些实施方式中，R10是H，并且R11是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基。在一些这些实施方式中，R11是OH。在其他的这些实施方式中，R11是ORA，其中RA是C1-4烷基。在一些这些实施方式中，RA是甲基。 在一些实施方式中，R10和R11形成它们键连的氮和碳原子之间的氮-碳双键。 在一些实施方式中，R10是H并且R11是OSOzM，其中z为2或3并且M是单价药用阳离子。在一些这些实施方式中，M是单价药用阳离子，并可以是Na+。另外，在一些实施方式中z为3。 以上优选内容同等适用于R20和R21。 在一些实施方式中，R30是H，并且R31是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基。在一些这些实施方式中，R31是OH。在其他的这些实施方式中，R31是ORA，其中RA是C1-4烷基。在一些这些实施方式中，RA是甲基。 在一些实施方式中，R30和R31形成它们键连的氮和碳原子之间的氮-碳双键。 在一些实施方式中，R30是H并且R31是OSOzM，其中z为2或3并且M是单价药用阳离子。在一些这些实施方式中，M是单价药用阳离子，并可以是Na+。另外，在一些实施方式中z为3。 在一些实施方式中，R30是氮保护基团并且R31是OProtO，其中ProtO是羟基保护基团。 在一些这些实施方式中，氮保护基团可以选自Alloc、Troc、Teoc、BOC、TcBOC、Fmoc、1-Adoc和2-Adoc，并且更优选是Boc。 在一些这些实施方式中，氮保护基团可以是THP。 对于式D的化合物，优选的是R30和R31形成它们键连的氮和碳原子之间的氮-碳双键。 对于式E的化合物，优选的是R30是氮保护基团并且R31是OProtO，其中ProtO是羟基保护基团。 对于式C的化合物，其中YC是式C2、C3或C4，优选的是R30和R31形成它们键连的氮和碳原子之间的氮-碳双键。 对于式的化合物C，其中YC是式C1或C5，优选的是R30是氮保护基团并且R31是OProtO，其中ProtO是羟基保护基团。 以上优选内容同等适用于R40和R41。 T和T’ T和T’各自独立地选自单键或C1-9亚烷基基团，其链可以被一个或多个杂原子例如O、S、N(H)和/或NMe中断，条件是X和X’之间的原子的最短链中的原子数是3至12个原子。 在一个实施方式中，T和T’的每一个亚烷基基团可选地被一个或多个选自O，S的杂原子和NMe中断。 在一个实施方式中，T和T”中的每一个独立地选自单键和C1-9亚烷基基团。 在一个实施方式中，T选自单键、C1、C2、C3和C4亚烷基基团并且T’选自单键、C1、C2、C3和C4亚烷基基团。 在一个实施方式中，T选自单键、C1、和C2亚烷基基团并且T’选自单键、C1、和C2亚烷基基团。 在一个实施方式中，T选自单键和C1亚烷基基团并且T’选自单键和C1亚烷基基团。 在一个实施方式中，T是单键并且T’是单键。 在一个实施方式中，T是C1亚烷基基团并且T’是C1亚烷基基团。 在一些实施方式中，T和T’是相同的。 以上所列出的亚烷基基团可以可选地被一个或多个杂原子中断。 以上所列出的亚烷基基团可以是未取代的直链脂肪族亚烷基基团。 X 在一个实施方式中，X选自O、S或N(H)。 优选X是O。 二聚体 在一些实施方式中，基团R22、R16、R17、R19、R20和R21分别与基团R2、R6、R9、R7、R10和R11相同。在这些实施方式中，PBD单体单元具有相同的取代基。 本发明的第一方面的特别优选的化合物可以是式Ia的化合物： 其中 R10、R11、R20、R21和Y是如以上所限定的； t1和t2独立选自0、1和2； R7a和R17a独立地选自甲基和苯基。 本发明第二方面的特别优选的化合物可以是式IIa的化合物： 其中 R10、R11、R20、R21和YL是如以上所限定的； t1和t2独立选自0、1和2； R7a和R17a独立地选自甲基和苯基。 本发明的第三方面特别优选的化合物可以是式IIIa的化合物： 其中 R10、R11、R20、R21和YC是如以上所限定的； t1和t2独立选自0、1和2； R7a和R17a独立地选自甲基和苯基。 n(Y，YL) 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是0和24之间的整数。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是0和12之间的整数。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是0和8之间的整数。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是0和6之间的整数。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是0。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是1。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是2。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是3。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是4。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是5。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是6。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是7。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是8。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是9。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是10。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是11。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是12。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是13。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是14。 在一些实施方式中，n(在Y或YL中)是15。 在一些实施方式中当Y为A1或YL是B1，n可以选自3和6。 在一些实施方式中当Y为A2或YL是B2，n可以选自4和6。 在一些实施方式中当Y为A3或YL是B3，n可以是4。 在一些实施方式中当Y为A4或YL是B4，n可以是4。 在一些实施方式中当Y为A5或YL是B5，n可以是11。 在一些实施方式中当Y为A6或YL是B6，n可以是2。 L和G L是结合物化合物中连接至细胞结合剂的接头。G是用于将PBD二聚体连接至细胞结合剂以形成结合物化合物的反应性基团。 优选地，接头/反应性基团包含用于与细胞结合剂上的亲核官能团反应的亲电官能团。抗体上的亲核基团包括，但不限于：(i)N-端氨基基团，(ii)侧链胺基基团，例如赖氨酸，(iii)侧链硫醇基团，例如半胱氨酸，和(iv)在抗体是糖基化的情况下的糖羟基或氨基。胺、硫醇和羟基基团是亲核的，并能够与接头部分和接头试剂上的亲电基团反应以形成共价键，接头部分和接头试剂包括：(i)马来酰亚胺基团(ii)活化的二硫化物，(iii)活性酯如NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)酯、HOBt(N-羟基苯并三唑)酯、卤代甲酸酯和酰卤；(iv)烷基卤化物和苯甲酰卤如卤代乙酰胺；和(v)醛、酮、羧基，并且其中某些情况如下举例说明： 某些抗体具有可还原的链间二硫化物，即半胱氨酸桥。抗体可以通过用还原剂如DTT(二硫苏糖醇)处理而制备成具有与接头试剂发生结合的反应活性。因此，每个半胱氨酸桥理论上将形成两个反应活性的硫醇亲核体。能够通过赖氨酸与2-亚氨基硫烷(特劳特(Traut)试剂)导致胺成为硫醇的转化而将另外的亲核基团引入抗体。通过引入一个、两个、三个、四个或更多个半胱氨酸残基(例如，制备包含一个或多个非天然半胱氨酸氨基酸残基的突变抗体)而可以将反应性硫醇基团引入到抗体(或其片段)中。US 7521541教导了通过引入反应性半胱氨酸氨基酸而对抗体的改造设计。 在一些实施方式中，接头具有与抗体上存在的亲电基团具有反应活性的反应性亲核基团。抗体上有用的亲电基团包括，但不限于，醛和酮羰基基团。接头的亲核基团的杂原子能够与抗体上的亲电基团反应并且形成与抗体单元的共价键。接头上有用的亲核基团包括，但不限于，酰肼、肟、氨基、羟基、肼、缩氨基硫脲、肼羧酸酯和芳酰肼。抗体上的亲电基团提供了连接至接头的有利位点。 在一个实施方式中，基团L是： 其中星号表示与基团Y的其余部分的连接点，波浪线表示与细胞结合剂的连接点，而m是选自范围为0至6的整数。在一个实施方式中，m选自2，3，4和5。 在一个实施方式中，细胞结合剂和L之间的连接是通过细胞结合剂的硫醇残基和L的马来酰亚胺基团完成的。 在一个实施方式中，细胞结合剂和L之间的连接是： 其中星号表示与L基团的其余部分或Y基团的其余部分的连接点而波浪线表示与细胞结合剂其余部分的连接点，在该实施方式中，S原子通常衍生自细胞结合剂。 在以上的每一实施方式中，可替代的官能度可以用于代替如下所示的马来酰亚胺衍生的基团： 其中波浪线如前表示与细胞结合剂的连接点，并且星号表示与L基团的其余部分或Y基团的其余部分的连接点。 在一个实施方式中，用以下基团代替马来酰亚胺衍生的基团： 其中波浪线如前表示与细胞结合剂的连接点，并且星号表示与L基团的其余部分或Y基团的其余部分的连接点。 在一个实施方式中，用可选地连同细胞结合剂一起的选自以下基团的基团代替马来酰亚胺衍生的基团： -C(＝O)NH-、 -C(＝O)O-、 -NHC(＝O)-、 -OC(＝O)-、 -OC(＝O)O-、 -NHC(＝O)O-、 -OC(＝O)NH-、 -NHC(＝O)NH-、 -NHC(＝O)NH、 -C(＝O)NHC(＝O)-、 -S-、 -S-S-、 -CH2C(＝O)-、 -C(＝O)CH2-、 ＝N-NH-、和 -NH-N＝。 在一个实施方式中，用可选地连同细胞结合剂一起的选自以下基团的基团代替马来酰亚胺衍生的基团： 其中波浪线表示与细胞结合剂的连接点或键连至L基团的其余部分或Y基团的其余部分的键，并且星号表示与细胞结合剂的连接点之外的其他连接点或键连至L基团的其余部分或Y基团的其余部分的键。 其他能够用作L用于将Y基团的其余部分连接至细胞结合剂的基团描述于WO 2005/082023中。 因此，在本发明的实施方式中，L是下式： -LA-(CH2)m- (L1) 其中m为0至6；和 LA选自： 其中Ar是C5-6亚芳基，例如亚苯基。 在L是L1的一些实施方式中，m可以是2、3或5。 在L是L1的一些实施方式中，LA可以是LA1-1。 在本发明的实施方式中，L是下式： -LA-(CH2)m-O- (L2) 其中m为0至6；和 LA选自以上基团。 不期望受限于理论，这种基团可以从抗体上切割使得氨基甲酸酯基团产生末端胺。 在L是L2的一些实施方式中，LA可以是LA3-2。 在L是L2的一些实施方式中，m可以是1。 在本发明的实施方式中，L是下式： -LA-(CH2)q-O-C(＝O)-NH-(CH2)p- (L3) 其中q为1至3，并且p为1至3；和 LA选自以上基团。 不期望受限于理论，这种基团可以是可以从抗体上切割使得氨基甲酸酯基团产生基团：H2N-(CH2)p- (L3’)。 在L是L3的一些实施方式中，q可以是1，并且p可以是2。 在L是L3的一些实施方式中，LA可以选自LA7、LA8-1和LA8-2。 在本发明的实施方式中，L是下式： 其中m为0至6； X1和X2是选自天然氨基酸的氨基酸基团，其可以是修饰的； LA选自以上基团。 可以选择天然氨基酸使得二肽基团是组织蛋白酶易分解的。 在一个实施方式中，基团-X1-X2-选自： -Phe-Lys-、 -Val-Ala-、 -Val-Lys-、 -Ala-Lys-、 -Val-Cit-、 -Phe-Cit-、 -Leu-Cit-、 -Ile-Cit-、 -Phe-Arg-、 -Trp-Cit-、 其中Cit是瓜氨酸。 优选地，基团-X1-X2-选自： -Phe-Lys-、 -Val-Ala-、 -Val-Lys-、 -Ala-Lys-、 -Val-Cit-。 最优选地，基团-X1-X2-是-Phe-Lys-或-Val-Ala-。 在一些实施方式中，在L是L4的情况下，m可以是1。 可以使用其他二肽组合，包括文献Dubowchik et al.,Bioconjugate Chemistry,2002,13,855-869中描述的那些，该文献通过引用结合于此。 在一个实施方式中，在合适的情况下氨基酸侧链被衍生化。例如，氨基酸侧链的氨基基团或羧基基团可以被衍生化。 在一个实施方式中，侧链氨基酸如赖氨酸的氨基基团NH2是选自由NHR和NRR’组成的组的衍生化形式。 在一个实施方式中，侧链氨基酸如天门冬氨酸的羧基基团COOH是选自由COOR、CONH2、CONHR和CONRR’组成的组的衍生化形式。 在一个实施方式中，氨基酸侧链在合适的情况下是化学保护的。侧链保护基团可以是如下对于基团RL进行讨论的基团。本发明人已确立受保护的氨基酸序列是酶可切割的。例如，已经确立的是，包含Boc侧链-保护的Lys残基的二肽序列是由组织蛋白酶可切解的。 用于氨基酸侧链的保护基团在本领域内是众所周知的，并描述于Novabiochem Catalog中。另外的保护基团策略记载于格林和伍兹的《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis，Greene and Wuts)中。 对于具有反应性侧链官能度的那些氨基酸可能的侧链保护基团如下所示： Arg：Z、Mtr、Tos； Asn：Trt、Xan； Asp：Bzl、t-Bu； Cys：Acm、Bzl、Bzl-OMe、Bzl-Me、Trt； Glu：Bzl、t-Bu； Gln：Trt、Xan； His：Boc、Dnp、Tos、Trt； Lys：Boc、Z-Cl、Fmoc、Z、Alloc； Ser：Bzl、TBDMS、TBDPS； Thr：Bz； Trp：Boc； Tyr：Bzl、Z、Z-Br。 因此，在本发明的实施方式中，G是下式： GA-(CH2)m- (G1) 其中m为0至6；和 GA选自： 其中Ar代表C5-6亚芳基基团，例如，亚苯基。 在G是G1的一些实施方式中，m可以是2、3或5。 在G是G1的一些实施方式中，GA可以是GA1-1。 在本发明的实施方式中，G是下式： GA-(CH2)m-O- (G2) 其中m为0至6；和 GA选自以上基团。 在G是G2的一些实施方式中，GA可以是GA3-2。 在G是G2的一些实施方式中，m可以是1。 在本发明的实施方式中，G是下式： GA-(CH2)q-O-C(＝O)-NH-(CH2)p- (G3) 其中q为1至3，并且p为1至3；和 GA选自以上基团。 在G是G3的一些实施方式中，q可以是1，并且p可以是2。 在G是G3的一些实施方式中，GA可以选自GA7和GA8。 在本发明的实施方式中，G是下式： 其中m为0至6； X1和X2如以上对于L4所限定的； GA选自以上基团。 R和R’ 在一个实施方式中，R独立地选自可选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基基团。这些基团每一个都限定于以下取代基部分中。 在一个实施方式中，R独立地是可选取代的C1-12烷基。 在一个实施方式中，R独立地是可选取代的C3-20杂环基。 在一个实施方式中，R独立地是可选取代的C5-20芳基。 在一个实施方式中，R独立地是可选取代的C1-12烷基。 对于R的优选内容也适用于R’。 在本发明的一些实施方式中，提供了具有取代基-NRR’的化合物。在一个实施方式中，R和R’连同它们连接的氮原子一起形成可选取代的4-、5-、6-或7-元杂环环。环可以包含其他杂原子，例如N、O或S。 在一个实施方式中，杂环环自身取代有基团R。在存在另外的N杂原子的情况下，取代基可以处于N杂原子上。 RA4 在一个实施方式中，RA4是C2-4亚烷基基团。 在一个实施方式中，RA4是C2亚烷基基团。 在一个实施方式中，RA4是C3亚烷基基团。 在一个实施方式中，RA4是未取代的C1-6亚烷基基团。 在一个实施方式中，RA4是直链C1-6亚烷基基团。 在一个实施方式中，RA4选自由-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-组成的组。 细胞结合剂 细胞结合剂可以是任何类型，并且包括肽类和非肽类。这些能够包括包含至少一个结合位点的抗体或抗体片段、淋巴因子、激素、生长因子、营养素转运分子或任何其他细胞结合分子或物质。 本文的术语“抗体”是在最广义上使用并且具体地覆盖单克隆抗体、多克隆抗体、二聚体、多聚体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出期望的生物活性(Miller et al(2003)Jour.of Immunology 170:4854-4861)。抗体可以是鼠科动物抗体、人类抗体、人源化抗体、嵌合抗体或来自其他物种的抗体。抗体是能够识别和结合至特异性抗原的由免疫系统产生的蛋白质。(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology,5th Ed.,Garland Publishing,New York)。靶抗原通常具有许多结合位点，也称为表位，其由在多种抗体上的CDR所识别。特异性结合至不同表位的每种抗体具有不同的结构。因此，一种抗原可以具有一种以上的对应抗体。抗体包括全长免疫球蛋白分子或全长免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即，包含免疫特异性结合感兴趣的靶的抗原或其部分的抗原结合位点的分子，这种靶包括但不限于癌细胞或产生与自身免疫病相关的自身免疫性抗体的细胞。免疫球蛋白可以是任何形式(例如，IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或子类别的免疫球蛋白分子。免疫球蛋白可以源自任何物种，包括人源、鼠源或兔源。 “抗体片段”包括全长抗体的一部分，通常是其抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双体；线性抗体；由Fab表达文库产生的片段，抗独特型(抗Id)抗体，CDR(互补决定区)，和任何以上免疫特异性结合至癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原的表位结合片段，单链抗体分子，和由抗体片段形成的多特异性抗体。 如在本文中所使用的，术语“单克隆抗体”是指获自基本上同质抗体的群体的抗体，即，除可以以少量存在的可能的天然存在的突变之外，包括该群体的单个抗体是相同的。单克隆抗体针对单个抗原位点是高度特异性的。此外，相对于多克隆抗体制剂，其包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体，每个单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。除它们的特异性以外，单克隆抗体是有利的，因为它们可以被合成而不被其他抗体污染。修饰语“单克隆”是指获自抗体的基本上同质群体的抗体的特性，并且不应当解释为需要通过任何特定方法来生产抗体。例如，通过Kohler et al(1975)Nature 256:495首次描述的杂交瘤方法可以制备，或可以通过DNA重组方法(参见US 4816567)制备根据本发明使用的单克隆抗体。也可以使用Clackson et al(1991)Nature,352:624-628；Marks et al(1991)J.Mol.Biol.,222:581-597中描述的技术从噬菌体抗体库分离单克隆抗体。 本文的单克隆抗体确切地包括“嵌合”抗体，其中，重链和/或轻链的部分与源自特定物种的抗体中的对应序列相同或同源或者属于特定特定抗体类别或子类别，而链的剩余部分与源自另一物种的抗体中的对应序列相同或同源或者属于另一抗体类别或子类别，以及这种抗体的片段，只要它们表现出期望的生物活性(US 4816567；和Morrison et al(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855)。嵌合抗体包括包含源自非人类灵长类动物(例如，旧大陆猴或猿猴)的可变结构域抗原结合序列和人类恒定区域序列的“灵长类化的”抗体。 本文的“完整抗体”是包含VL结构域和VH结构域以及轻链恒定结构域(CL)和重链恒定结构域CH1、CH2和CH3的抗体。恒定结构域可以是天然的序列恒定结构域(例如，人类天然序列恒定结构域)或它的氨基酸序列变体。完整抗体可以具有一种或多种“效应子功能”，其是指由抗体的Fc区域(天然序列Fc区域或氨基酸序列变体Fc区域)引起的生物活性。抗体效应子功能的实例包括C1q结合；补体依赖的细胞毒性；Fc受体结合；抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；和细胞表面受体(如B细胞受体和BCR)的下调。 取决于它们的重链的恒定结构域的氨基酸序列，可以将完整抗体分为不同“类别”。存在完整抗体的5种主要类别：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些中的一些可以进一步分为“子类别”(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，IgA和IgA2。对应于抗体的不同类别的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。免疫球蛋白的不同类别的亚单位结构和三种尺寸构型是熟知的。 细胞结合剂的实例包括适用于WO 2007/085930中描述的那些结合剂，该专利结合于本文中。 细胞结合剂可以是或包括，多肽。多肽可以是环状多肽。细胞结合剂可以是抗体。因此，在一个实施方式中，本发明提供了一种抗体-药物结合物(ADC)。 载药量 载药量是每抗体PBD药物的平均数目。载药量可以在每抗体(Ab)1至8个药物(D)的范围内，即在这种情况下1、2、3、4、5、6、7和8个药物部分共价连接至抗体。ADC的组合物包括结合由从1至8的一定范围的药物的抗体的集合。在由结合反应制备ADC中，每抗体药物的平均数可以通过常规方法如质谱、ELISA分析测定法、电泳和HPLC进行表征。ADC依据p的定量分布也可以进行测定。通过ELISA，可以确定在特定的ADC的制备品中p的平均值(Hamblett et al(2004)Clin.Cancer Res.10:7063-7070；Sanderson et al(2005)Clin.Cancer Res.11:843-852)。然而，通过抗体-抗原结合和ELISA的检测限，p(药物)值的分布是不可识别的。另外，用于检测抗体-药物结合物的ELISA测定不能确定药物部分在什么位置连接至抗体，如重链或轻链片段或特定的氨基酸残基。在某些情况下，可以通过如反相HPLC或电泳的方式来实现均相ADC(其中p是特定的值)与具有其他载药量的ADC的分离、纯化和表征。 对于某些抗体-药物结合物，p可以由抗体上连接位点的数目限制。例如，抗体可以具有仅一个或具有多个半胱氨酸硫醇基团，或可以具有仅一个或具有多个充分反应性的硫醇基团，通过该硫醇基团可以连接接头。较高的载药量，例如p>5，可以引起某些抗体-药物结合物的聚集、不溶、毒性或细胞通透性丧失。 通常，将少于理论最大量的药物部分通过结合反应结合至抗体。例如，抗体可以包含许多不与药物-接头中间产物(D-L)或接头试剂反应的赖氨酸残基。仅最具反应性的赖氨酸基团可以与胺反应性接头试剂反应。另外，仅最具反应性的半胱氨酸基团可以与硫醇反应性接头试剂反应。通常，抗体不包含许多(如果有的话)游离的和反应性的半胱氨酸硫醇基团，其可以连接至药物部分。化合物的抗体中的大多数半胱氨酸硫醇残基作为二硫桥存在，并且必须在部分或全部还原条件下用还原剂如二硫苏糖醇(DTT)或TCEP将其还原。可以以多种方式控制ADC的载药量(药物/抗体比)，包括：(i)限制药物-接头中间产物(D-L)或接头试剂相对于抗体的摩尔过量，(ii)限制结合反应时间或温度，以及(iii)用于半胱氨酸硫醇修饰的部分或限制性还原条件。 可以在抗体中的反应位点处工程化半胱氨酸残基并且其不形成链内或分子内二硫键(Junutula,et al.,2008b Nature Biotech.,26(8):925-932；Dornan et al(2009)Blood 114(13):2721-2729；US 7521541；US 7723485；WO2009/052249，Shen et al(2012)Nature Biotech.,30(2):184-191；Junutula et al(2008)Jour of Immun.Methods 332:41-52)。工程化的半胱氨酸硫醇可以与具有硫醇反应活性的亲电基团如马来酰亚胺或α-卤代酰胺的接头试剂或本发明的药物-接头试剂反应以形成具有半胱氨酸工程化的抗体(ThioMabs)和PBD药物部分的ADC。因此，可以工程化、控制以及已知药物部分的位置。由于工程化的半胱氨酸硫醇基团通常以高产率与硫醇反应性接头试剂或药物-接头试剂反应，所有可以控制载药量。通过在重链或轻链的单一位点置换来设计IgG抗体以引入半胱氨酸氨基酸在对称抗体上产生两个新的半胱氨酸。能够实现载药量接近2和接近同质性的结合产物ADC。 当抗体的多于一个亲核或亲电基团与药物-接头中间产物或药物部分试剂之前的接头试剂反应时，那么得到的产物是具有连接至抗体的药物部分(例如，1、2、3个等)的分布的ADC化合物的混合物。液相色谱法，如聚合物反相(PLRP)和疏水相互作用可以通过载药量值分离混合物中的化合物。可以分离具有单一载药量值(p)的ADC的制备品，然而，这些单一载药量值ADC仍然可以是多种的混合物，因为药物部分可以经由接头连接在抗体的不同位点上。 因此，本发明的抗体-药物结合组合物包括抗体-药物结合化合物的混合物，其中，抗体具有一个或多个PBD药物部分，并且其中，药物部分可以在不同氨基酸残基处连接至抗体。 在一个实施方式中，每细胞结合剂的二聚体吡咯并苯并二氮杂基团的平均数目在1至20的范围内。在一些实施方式中，范围选自1至8、2至8、2至6、2至4和4至8。 在一些实施方式中，存在每细胞结合剂一个二聚体吡咯并苯并二氮杂基团。 肽 在一个实施方式中，细胞结合剂是包含4-20、优选6-20个邻接氨基酸残基的直链或环状肽。在该实施方式中，优选一个细胞结合剂连接至一个单体或二聚体吡咯并苯并二氮杂化合物。 在一个实施方式中，细胞结合剂包括结合整联蛋白ανβ6的肽。肽在XYS上针对ανβ6可以是选择性的。 在一个实施方式中，细胞结合剂包含A20FMDV-Cys多肽。A20FMDV-Cys具有序列：NAVPNLRGDLQVLAQKVARTC。可替代地，可以使用A20FMDV-Cys序列的变体，其中用另一氨基酸残基取代一、二、三、四、五、六、七、八、九或十个氨基酸残基。 在一个实施方式中，抗体是单克隆抗体；嵌合抗体；人源化抗体；完全人类抗体；或单链抗体。在一个实施方式中，抗体是具有生物活性的这些抗体之一的片段。这些片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段。 在这些实施方式中，每一抗体可以连接至一个或几个二聚体吡咯并苯并二氮杂基团。吡咯并苯并二氮杂与细胞结合剂的优选比率如上所给出。 抗体可以是域抗体(DAB)。 在一个实施方式中，抗体是单克隆抗体。 本发明中使用的抗体包括在WO 2005/082023中描述的那些抗体，该专利结合于本文中。特别优选的是对于那些肿瘤相关抗原的抗体。本领域已知这些抗原的实例包括，但不限于，那些描述于WO 2005/082023的肿瘤相关的抗原，参见，例如，第41-55页。 本发明的结合物经过设计而经由其细胞表面抗原靶向肿瘤细胞。抗原通常是过度表达或异常倍数表达的正常细胞表面抗原。理想地，靶抗原仅仅表达于增生性细胞(优选肿瘤细胞)上，然而，这种情况很少在实践中观察到。因此，通常基于增生性和健康组织之间的差异表达选择靶抗原。 肿瘤相关的抗原(TAA)在本领域内是已知的，并能够制备用于使用本领域内众所周知的方法和信息产生抗体。在试图发现对癌诊断和治疗有效的细胞靶的努力中，研究人员正如相比于一种或多种正常的非癌细胞已设法识别特异性表达于一种或多种类型的癌细胞表面上的跨膜多肽或要不然是肿瘤相关的多肽。通常，这种肿瘤相关的多肽相比于非癌细胞的表面上更丰富地表达于癌细胞的表面上。识别这种肿瘤相关的细胞表面抗原多肽，已经产生了特异性靶向癌细胞而经由抗体-基疗法进行破坏的能力。 TAA的实例包括，但不限于，以下列出的TAA(1)-(36)。为方便起见，有关这些抗原的信息(其所有这些都是本领域中已知的)列于下面，并包括名称、替代名称、GenBank登录号和主参考文献、接着是“生物技术信息国家中心(National Center for Biotechnology Information)(NCBI)”的核酸和蛋白序列标识约定。能够在公共数据库如GenBank中获得对应于TAA(1)-(36)的核酸和蛋白序列。由抗体靶向的肿瘤相关抗原包括所有的氨基酸序列变体和同种型，其具有相对于所引用的参考文献中确定的序列至少约70％、80％、85％、90％或95％的序列同一性，或其表现出基本上与具有所引用的参考文献中找到的序列的TAA相同的生物学性质或特性。例如，具有变体序列的TAA一般能够特异性结合至特异性结合至具有所列出的相应序列的TAA的抗体。在本文中专门引用的参考文献中的序列和公开内容都明确通过引用结合于此。 肿瘤相关的抗原(1)-(36)： (1)BMPR1B(骨形态生成蛋白受体-IB型，GenBank登录号NM_001203)ten Dijke，P.,et al Science 264(5155):101-104(1994)，Oncogene 14(11):1377-1382(1997))；WO2004/063362(权利要求2)；WO2003/042661(权利要求12)；US2003/134790-A1(第38-39页)；WO2002/102235(权利要求13；第296页)；WO2003/055443(第91-92页)；WO2002/99122(实施例2；第528-530页)；WO2003/029421(权利要求6)；WO2003/024392(权利要求2；图112)；WO2002/98358(权利要求1；第183页)；WO2002/54940(第100-101页)；WO2002/59377(第349-350页)；WO2002/30268(权利要求27；第376页)；WO2001/48204(实施例；图4)；NP_001194骨形态生成蛋白受体，IB型/pid＝NP_001194.1.交叉引用：MIM:603248；NP_001194.1；AY065994。 (2)E16(LAT1、SLC7A5，GenBank登录号NM_003486)Biochem.Biophys.Res.Commun.255(2)，283-288(1999)，Nature 395(6699):288-291(1998)，Gaugitsch，H.W.,et al(1992)J.Biol.Chem.267(16):11267-11273)；WO2004/048938(实施例2)；WO2004/032842(实施例IV)；WO2003/042661(权利要求12)；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/78524(实施例2)；WO2002/99074(权利要求19；第127-129页)；WO2002/86443(权利要求27；第222，393页)；WO2003/003906(权利要求10；第293页)；WO2002/64798(权利要求33；第93-95页)；WO2000/14228(权利要求5；第133-136页)；US2003/224454(图3)；WO2003/025138(权利要求12；第150页)；NP_003477溶质载体家族7(阳离子氨基酸转运子，y+系统)，成员5/pid＝NP_003477.3-智人；交叉引用：MIM:600182；NP_003477.3；NM_015923；NM_003486_1。 (3)STEAP1(前列腺的六个跨膜上皮抗原，GenBank登录号NM_012449)；Cancer Res.61(15)，5857-5860(2001)，Hubert，R.S.,et al(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(25):14523-14528)；WO2004/065577(权利要求6)；WO2004/027049(图1L)；EP1394274(实施例11)；WO2004/016225(权利要求2)；WO2003/042661(权利要求12)；US2003/157089(实施例5)；US2003/185830(实施例5)；US2003/064397(图2)；WO2002/89747(实施例5；第618-619页)；WO2003/022995(实施例9；图13A，实施例53；第173页，实施例2；图2A)；NP_036581前列腺的六个跨膜上皮抗原；交叉引用：MIM:604415；NP_036581.1；NM_012449_1。 (4)0772P(CA125、MUC16，GenBank登录号AF361486)；J.Biol.Chem.276(29):27371-27375(2001)；WO2004/045553(权利要求14)；WO2002/92836(权利要求6；图12)；WO2002/83866(权利要求15；第116-121页)；US2003/124140(实施例16)；交叉引用：GI:34501467；AAK74120.3；AF361486_1。 (5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞增效因子、间皮素，GenBank登录号NM_005823)Yamaguchi，N.,et al Biol.Chem.269(2)，805-808(1994)，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(20):11531-11536(1999)，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93(1):136-140(1996)，J.Biol.Chem.270(37):21984-21990(1995))；WO2003/101283(权利要求14)；(WO2002/102235(权利要求13；第287-288页)；WO2002/101075(权利要求4；第308-309页)；WO2002/71928(第320-321页)；WO94/10312(第52-57页)；交叉引用：MIM:601051；NP_005814.2；NM_005823_1。 (6)Napi3b(NAPI-3B、NaPi2B、NPTIIb、SLC34A2、溶质载体家族34(磷酸钠)，成员2、II型钠依赖型磷酸盐转运蛋白3b，GenBank登录号NM_006424)J.Biol.Chem.277(22):19665-19672(2002)，Genomics 62(2):281-284(1999)，Feild，J.A.,et al(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.258(3):578-582)；WO2004/022778(权利要求2)；EP1394274(实施例11)；WO2002/102235(权利要求13；第326页)；EP0875569(权利要求1；第17-19页)；WO2001/57188(权利要求20；第329页)；WO2004/032842(实施例IV)；WO2001/75177(权利要求24；第139-140页)；交叉引用：MIM:604217；NP_006415.1；NM_006424_1。在某些实施方式中，本发明的结合物化合物包括抗NaPi2B抗体。在本发明的一个实施方式中，本发明的ADC的抗NaPi2B抗体包括(A)SEQ ID NO:1的CDR L1；(b)SEQ ID NO:2的CDR L2；(c)SEQ ID NO:3的CDR L3；(d)SEQ ID NO:4的CDR H1；(e)SEQ ID NO:5的CDR H2；(f)SEQ ID NO:6的CDR H3。在一个实施方式中，抗体分别包含SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:7中的VH和VL序列，包括这些序列的翻译后修饰。在一个实施方式中，抗体分别包含SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:9中的重链和轻链序列，包括这些序列的翻译后修饰。 (7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、臂板蛋白5b Hlog、sema域、七个钙结合糖蛋白重复体(1型和1型样)、跨膜域(TM)和短胞质域、(臂板蛋白)5B，GenBank登录号AB040878)；Nagase T.,et al(2000)DNA Res.7(2):143-150)；WO2004/000997(权利要求1)；WO2003/003984(权利要求1)；WO2002/06339(权利要求1；第50页)；WO2001/88133(权利要求1；第41-43，48-58页)；WO2003/054152(权利要求20)；WO2003/101400(权利要求11)；登录号：Q9P283；EMBL；AB040878；BAA95969.1.Genew；HGNC:10737。 (8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12基因，GenBank登录号AY358628)；Ross et al(2002)Cancer Res.62:2546-2553；US2003/129192(权利要求2)；US2004/044180(权利要求12)；US2004/044179(权利要求11)；US2003/096961(权利要求11)；US2003/232056(实施例5)；WO2003/105758(权利要求12)；US2003/206918(实施例5)；EP1347046(权利要求1)；WO2003/025148(权利要求20)；交叉引用：GI:37182378；AAQ88991.1；AY358628_1。 (9)ETBR(内皮缩血管肽B型受体，GenBank登录号AY275463)；Nakamuta M.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.177，34-39，1991；Ogawa Y.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.178，248-255，1991；Arai H.,et al Jpn.Circ.J.56，1303-1307，1992；Arai H.,et al J.Biol.Chem.268，3463-3470，1993；Sakamoto A.,Yanagisawa M.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.178，656-663，1991；Elshourbagy N.A.,et al J.Biol.Chem.268，3873-3879，1993；Haendler B.,et al J.Cardiovasc.Pharmacol.20，s1-S4，1992；Tsutsumi M.,et al Gene 228，43-49，1999；Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99，16899-16903，2002；Bourgeois C.,et al J.Clin.Endocrinol.Metab.82，3116-3123，1997；Okamoto Y.,et al Biol.Chem.272，21589-21596，1997；Verheij J.B.,et al Am.J.Med.Genet.108，223-225，2002；Hofstra R.M.W.,et al Eur.J.Hum.Genet.5，180-185，1997；Puffenberger例如，et al Cell 79，1257-1266，1994；Attie T.,et al，Hum.Mol.Genet.4，2407-2409，1995；Auricchio A.,et al Hum.Mol.Genet.5:351-354，1996；Amiel J.,et al Hum.Mol.Genet.5，355-357，1996；Hofstra R.M.W.,et al Nat.Genet.12，445-447，1996；Svensson P.J.,et al Hum.Genet.103，145-148，1998；Fuchs S.,et al Mol.Med.7，115-124，2001；Pingault V.,et al(2002)Hum.Genet.111，198-206；WO2004/045516(权利要求1)；WO2004/048938(实施例2)；WO2004/040000(权利要求151)；WO2003/087768(权利要求1)；WO2003/016475(权利要求1)；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/61087(图1)；WO2003/016494(图6)；WO2003/025138(权利要求12；第144页)；WO2001/98351(权利要求1；第124-125页)；EP0522868(权利要求8；图2)；WO2001/77172(权利要求1；第297-299页)；US2003/109676；US6518404(图3)；US5773223(权利要求1a；第31-34列)；WO2004/001004。 (10)MSG783(RNF124、假定蛋白FLJ20315，GenBank登录号NM_017763)；WO2003/104275(权利要求1)；WO2004/046342(实施例2)；WO2003/042661(权利要求12)；WO2003/083074(权利要求14；第61页)；WO2003/018621(权利要求1)；WO2003/024392(权利要求2；图93)；WO2001/66689(实施例6)；交叉引用：基因座ID:54894；NP_060233.2；NM_017763_1。 (11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关的基因1、前列腺癌相关的蛋白1、前列腺的六个跨膜上皮抗原2、六个跨膜前列腺蛋白，GenBank登录号AF455138)；Lab.Invest.82(11):1573-1582(2002))；WO2003/087306；US2003/064397(权利要求1；图1)；WO2002/72596(权利要求13；第54-55页)；WO2001/72962(权利要求1；图4B)；WO2003/104270(权利要求11)；WO2003/104270(权利要求16)；US2004/005598(权利要求22)；WO2003/042661(权利要求12)；US2003/060612(权利要求12；图10)；WO2002/26822(权利要求23；图2)；WO2002/16429(权利要求12；图10)；交叉引用：GI:22655488；AAN04080.1；AF455138_1。 (12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电位阳离子通道，子家族M，成员4，GenBank登录号NM_017636)；Xu，X.Z.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(19):10692-10697(2001)，Cell 109(3):397-407(2002)，J.Biol.Chem.278(33):30813-30820(2003))；US2003/143557(权利要求4)；WO2000/40614(权利要求14；第100-103页)；WO2002/10382(权利要求1；图9A)；WO2003/042661(权利要求12)；WO2002/30268(权利要求27；第391页)；US2003/219806(权利要求4)；WO2001/62794(权利要求14；图1A-D)；交叉引用：MIM:606936；NP_060106.2；NM_017636_1。 (13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、畸胎癌衍生的生长因子，GenBank登录号NP_003203或NM_003212)；Ciccodicola，A.,et al EMBO J.8(7):1987-1991(1989)，Am.J.Hum.Genet.49(3):555-565(1991))；US2003/224411(权利要求1)；WO2003/083041(实施例1)；WO2003/034984(权利要求12)；WO2002/88170(权利要求2；第52-53页)；WO2003/024392(权利要求2；图58)；WO2002/16413(权利要求1；第94-95，105页)；WO2002/22808(权利要求2；图1)；US5854399(实施例2；第17-18列)；US5792616(图2)；交叉引用：MIM:187395；NP_003203.1；NM_003212_1。 (14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/爱泼斯坦巴尔病毒受体)或Hs.73792GenBank登录号M26004)；Fujisaku et al(1989)J.Biol.Chem.264(4):2118-2125)；Weis J.J.,et al J.Exp.Med.167，1047-1066，1988；Moore M.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84，9194-9198，1987；Barel M.,et al Mol.Immunol.35，1025-1031，1998；Weis J.J.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83，5639-5643，1986；Sinha S.K.,et al(1993)J.Immunol.150，5311-5320；WO2004/045520(实施例4)；US2004/005538(实施例1)；WO2003/062401(权利要求9)；WO2004/045520(实施例4)；WO91/02536(图9.1-9.9)；WO2004/020595(权利要求1)；登录号：P20023；Q13866；Q14212；EMBL；M26004；AAA35786.1。 (15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫球蛋白-相关的β)、B29、GenBank登录号NM_000626或11038674)；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2003)100(7):4126-4131，Blood(2002)100(9):3068-3076，Muller et al(1992)Eur.J.Immunol.22(6):1621-1625)；WO2004/016225(权利要求2，图140)；WO2003/087768，US2004/101874(权利要求1，第102页)；WO2003/062401(权利要求9)；WO2002/78524(实施例2)；US2002/150573(权利要求5，第15页)；US5644033；WO2003/048202(权利要求1，第306和309页)；WO 99/58658，US6534482(权利要求13，图17A/B)；WO2000/55351(权利要求11，第1145-1146页)；交叉引用：MIM:147245；NP_000617.1；NM_000626_1。 (16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(含SH2域磷酸酶锚链蛋白1a)、SPAP1B、SPAP1C，GenBank登录号NM_030764，AY358130)；Genome Res.13(10):2265-2270(2003)，Immunogenetics 54(2):87-95(2002)，Blood 99(8):2662-2669(2002)，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(17):9772-9777(2001)，Xu，M.J.,et al(2001)Biochem.Biophys.Res.Commun.280(3):768-775；WO2004/016225(权利要求2)；WO2003/077836；WO2001/38490(权利要求5；图18D-1-18D-2)；WO2003/097803(权利要求12)；WO2003/089624(权利要求25)；交叉引用：MIM:606509；NP_110391.2；NM_030764_1。 (17)HER2(ErbB2，GenBank登录号M11730)；Coussens L.,et al Science(1985)230(4730):1132-1139)；Yamamoto T.,et al Nature 319，230-234，1986；Semba K.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82，6497-6501，1985；Swiercz J.M.,et al J.Cell Biol.165，869-880，2004；Kuhns J.J.,et al J.Biol.Chem.274，36422-36427，1999；Cho H.-S.,et al Nature 421，756-760，2003；Ehsani A.,et al(1993)Genomics 15，426-429；WO2004/048938(实施例2)；WO2004/027049(图1I)；WO2004/009622；WO2003/081210；WO2003/089904(权利要求9)；WO2003/016475(权利要求1)；US2003/118592；WO2003/008537(权利要求1)；WO2003/055439(权利要求29；图1A-B)；WO2003/025228(权利要求37；图5C)；WO2002/22636(实施例13；第95-107页)；WO2002/12341(权利要求68；图7)；WO2002/13847(第71-74页)；WO2002/14503(第114-117页)；WO2001/53463(权利要求2；第41-46页)；WO2001/41787(第15页)；WO2000/44899(权利要求52；图7)；WO2000/20579(权利要求3；图2)；US5869445(权利要求3；第31-38列)；WO9630514(权利要求2；第56-61页)；EP1439393(权利要求7)；WO2004/043361(权利要求7)；WO2004/022709；WO2001/00244(实施例3；图4)；登录号：P04626；EMBL；M11767；AAA35808.1.EMBL；M11761；AAA35808.1。在某些实施方式中，本发明的结合物化合物包含抗HER2抗体。在本发明的一个实施方式中，本发明的ADC的抗HER2抗体包含人源化的抗HER2抗体，例如，huMAb4D5-1，huMAb4D5-2，huMAb4D5-3，huMAb4D5-4，huMAb4D5-5，huMAb4D5-6，huMAb4D5-7和huMAb4D5-8，正如US 5821337的表3中。这些抗体包含具有结合至HER2的鼠抗体(4D5)的互补性决定区的人类框架区。人源化抗体huMAb4D5-8也称为曲妥珠单抗，市售的商品名为HERCEPTIN(赫塞汀)。在本发明的另一个实施方式中，本发明ADC的抗HER2抗体包括人源化抗HER2抗体，例如，人源化2C4，正如US 7862817中的描述。示例性人源化2C4抗体是帕妥珠单抗，以商品名PERJETA可商购获得。 (18)NCA(CEACAM6，GenBank登录号M18728)；Barnett T.,et al Genomics 3，59-66，1988；Tawaragi Y.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.150，89-96，1988；Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:16899-16903，2002；WO2004/063709；EP1439393(权利要求7)；WO2004/044178(实施例4)；WO2004/031238；WO2003/042661(权利要求12)；WO2002/78524(实施例2)；WO2002/86443(权利要求27；第427页)；WO2002/60317(权利要求2)；登录号：P40199；Q14920；EMBL；M29541；AAA59915.1.EMBL；M18728。 (19)MDP(DPEP1，GenBank登录号BC017023)；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26):16899-16903(2002))；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/64798(权利要求33；第85-87页)；JP05003790(图6-8)；WO99/46284(图9)；交叉引用：MIM:179780；AAH17023.1；BC017023_1。 (20)IL20Rα(IL20Ra、ZCYTOR7，GenBank登录号AF184971)；Clark H.F.,et al Genome Res.13，2265-2270，2003；Mungall A.J.,et al Nature 425，805-811，2003；Blumberg H.,et al Cell 104，9-19，2001；Dumoutier L.,et al J.Immunol.167，3545-3549，2001；Parrish-Novak J.,et al J.Biol.Chem.277，47517-47523，2002；Pletnev S.,et al(2003)Biochemistry 42:12617-12624；Sheikh F.,et al(2004)J.Immunol.172，2006-2010；EP1394274(实施例11)；US2004/005320(实施例5)；WO2003/029262(第74-75页)；WO2003/002717(权利要求2；第63页)；WO2002/22153(第45-47页)；US2002/042366(第20-21页)；WO2001/46261(第57-59页)；WO2001/46232(第63-65页)；WO98/37193(权利要求1；第55-59页)；登录号：Q9UHF4；Q6UWA9；Q96SH8；EMBL；AF184971；AAF01320.1。 (21)短缩素(BCAN、BEHAB，GenBank登录号AF229053)；Gary S.C.,et al Gene 256，139-147，2000；Clark H.F.,et al Genome Res.13，2265-2270，2003；Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99，16899-16903，2002；US2003/186372(权利要求11)；US2003/186373(权利要求11)；US2003/119131(权利要求1；图52)；US2003/119122(权利要求1；图52)；US2003/119126(权利要求1)；US2003/119121(权利要求1；图52)；US2003/119129(权利要求1)；US2003/119130(权利要求1)；US2003/119128(权利要求1；图52)；US2003/119125(权利要求1)；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/02634(权利要求1)。 (22)EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3，Tyro5，GenBank登录号NM_004442)；Chan,J.and Watt，V.M.,Oncogene 6(6)，1057-1061(1991)Oncogene 10(5):897-905(1995)，Annu.Rev.Neurosci.21:309-345(1998)，Int.Rev.Cytol.196:177-244(2000))；WO2003042661(权利要求12)；WO200053216(权利要求1；第41页)；WO2004065576(权利要求1)；WO2004020583(权利要求9)；WO2003004529(第128-132页)；WO200053216(权利要求1；第42页)；交叉引用：MIM:600997；NP_004433.2；NM_004442_1。 (23)ASLG659(B7h，GenBank登录号AX092328)；US2004/0101899(权利要求2)；WO2003104399(权利要求11)；WO2004000221(图3)；US2003/165504(权利要求1)；US2003/124140(实施例2)；US2003/065143(图60)；WO2002/102235(权利要求13；第299页)；US2003/091580(实施例2)；WO2002/10187(权利要求6；图10)；WO2001/94641(权利要求12；图7b)；WO2002/02624(权利要求13；图1A-1B)；US2002/034749(权利要求54；第45-46页)；WO2002/06317(实施例2；第320-321页，权利要求34；第321-322页)；WO2002/71928(第468-469页)；WO2002/02587(实施例1；图1)；WO2001/40269(实施例3；第190-192页)；WO2000/36107(实施例2；第205-207页)；WO2004/053079(权利要求12)；WO2003/004989(权利要求1)；WO2002/71928(第233-234，452-453页)；WO 01/16318。 (24)PSCA(前列腺干细胞抗原前体，GenBank登录号AJ297436)；Reiter R.E.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95，1735-1740，1998；Gu Z.,et al Oncogene 19，1288-1296，2000；Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)275(3):783-788；WO2004/022709；EP1394274(实施例11)；US2004/018553(权利要求17)；WO2003/008537(权利要求1)；WO2002/81646(权利要求1；第164页)；WO2003/003906(权利要求10；第288页)；WO2001/40309(实施例1；图17)；US2001/055751(实施例1；图1b)；WO2000/32752(权利要求18；图1)；WO98/51805(权利要求17；第97页)；WO98/51824(权利要求10；第94页)；WO98/40403(权利要求2；图1B)；登录号：O43653；EMBL；AF043498；AAC39607.1。 (25)GEDA(GenBank登录号AY260763)；AAP14954脂肪瘤HMGIC类融合配对体的蛋白/pid＝AAP14954.1-智人(人类)；WO2003/054152(权利要求20)；WO2003/000842(权利要求1)；WO2003/023013(实施例3，权利要求20)；US2003/194704(权利要求45)；交叉引用：GI:30102449；AAP14954.1；AY260763_1。 (26)BAFF-R(B细胞-活化因子受体、BLyS受体3、BR3，GenBank登录号AF116456)；BAFF受体/pid＝NP_443177.1-智人：Thompson，J.S.,et al Science 293(5537)，2108-2111(2001)；WO2004/058309；WO2004/011611；WO2003/045422(实施例；第32-33页)；WO2003/014294(权利要求35；图6B)；WO2003/035846(权利要求70；第615-616页)；WO2002/94852(第136-137列)；WO2002/38766(权利要求3；第133页)；WO2002/24909(实施例3；图3)；交叉引用：MIM:606269；NP_443177.1；NM_052945_1；AF132600。 (27)CD22(B-细胞受体CD22-B同种型、BL-CAM、Lyb-8、Lyb8、SIGLEC-2、FLJ22814，GenBank登录号AK026467)；Wilson et al(1991)J.Exp.Med.173:137-146；WO2003/072036(权利要求1；图1)；交叉引用：MIM:107266；NP_001762.1；NM_001771_1。在某些实施方式中，本发明的结合物化合物包含抗CD22抗体。在本发明的一个实施方式中，根据US 8226945，本发明ADC的抗CD22抗体包含含有三个轻链超变量区(HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3)和三个重链超变量区(HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3)： (28)CD79a(CD79A、CD79α、免疫球蛋白相关的α，与Igβ(CD79B)共价相互作用并在与Ig M分子在表面上形成配合物的B细胞特异性的蛋白，转导涉及于B-细胞分化的信号)，pI：4.84，MW：25028TM：2[P]基因染色体：19q13.2，GenBank登录号NP_001774.10)；WO2003/088808，US2003/0228319；WO2003/062401(权利要求9)；US2002/150573(权利要求4，第13-14页)；