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本发明属于医药领域，具体涉及一种用于治疗hbv感染的吡咯并环类化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
1、乙型肝炎病毒(hepatitis b virus,hbv)，简称“乙肝病毒”，能引发乙型病毒性肝炎，是全球最值得关注的病毒之一。目前，全世界有超2.5亿人携带乙肝病毒，这类患者相比正常人群，罹患重大肝病包括肝硬化、肝脏永久性疤痕以及肝衰竭和癌症的风险增加。世界卫生组织估计，每年有超过78万人死于乙肝病毒引发的疾病。根据hepatitis bfoundation数据显示，乙肝病毒占诱导肝癌发生因素的80％，而肝癌患者的五年存活率通常只有15％。
2、尽管存在有效的疫苗，但在hbv流行地区，疫苗覆盖率并不令人满意[1]。当前主要有两类药物被批准用于慢性乙型肝炎的治疗：一类是干扰素(ifn-α)及其聚乙二醇化形式(peg-ifn-α)，另一类是核苷类似物(nucleoside analogs，nas)。ifn-α是一种免疫调节剂，能以非特异性的方式诱导干扰素刺激基因(interferon-stimulated genes，isgs)表达；该基因编码具有直接或间接抗病毒特性的组成型或分泌型蛋白，从而促进免疫细胞的分化或激活[2]。经过48周的皮下注射ifn-α后，hbv患者的有效率仅为25％[3]。ifn-α除应答率不高外，还存在其他不足，如需要注射给药、严重的流感样症状等不良反应，代偿性肝硬化、重症肝炎、合并自身免疫性和心理疾病患者禁忌。目前共5种核苷类似物(nas)药物获批，包括拉米夫定(lamivudine，lmv)、替比夫定(telbivudine，ldt)、阿德福韦酯(adefovirdipivoxil，adv)、替诺福韦(tenofovir，tfv)、恩替卡韦(entecavir，etv)。nas通过直接抑制hbv聚合酶活性导致病毒粒子的减少，从而中断核衣壳到感染细胞中细胞核的循环，理论上可降低cccdna的表达量。但是nas治疗后无法抑制cccdna在新感染细胞中的从头合成，这表明抗病毒治疗期间残留的病毒粒子会导致新细胞的感染和cccdna库的重建，患者一旦自行停药，可能造成病毒学反弹。因此，慢性乙肝病毒感染很少达到功能性治愈，多数患者需要终身服用药物，但长期服用nas药物易使病毒变异而产生耐药性。
3、基于当前疗法的不足，一些针对hbv复制周期或增强人体免疫反应的药物正在被开发并陆续推向临床研究阶段。其中，hbv复制过程中的核心蛋白对hbv pgrna的包装和逆转录至关重要，针对该蛋白研发的分子称为核心蛋白变构调节剂或称为衣壳组装调节剂(cpams)。根据cpams的作用机制可将其分为两类：以杂芳基二-h嘧啶(hap)为代表的i类cpams，其作用机制是增强核衣壳形成动力学，导致核衣壳的错误组装；以苯丙烯酰胺(ppas)和磺胺基苯甲酰胺(sbas)结构类型为代表的ii类cpams，其作用机制是加速核衣壳组装，并形成形态正常但缺乏病毒pgrna和hbv聚合酶包裹在内的核衣壳[4]。
4、对不同机制的核衣壳抑制剂bay41-4109(hap)和jnj-632(sba)在人的原代肝细胞中进行抗病毒研究，发现cpams不仅能抑制hbv复制，还能抑制hbv rna的转录和抗原的产生，提示cpams具有抑制病毒早期和晚期阶段的双重作用机制[5-6]。nvr3-778(sba)作为早期研发的cpams分子，表现出较强的抗hbv活性，在hepg2.2.15细胞中的ec50为0.4μm。同样，在hbv感染的人源化肝脏小鼠模型中也显示出了有效的抗hbv活性[7]。随着科学技术的进步，目前药物研发人员已经设计并筛选出体外抗hbv活性高达nm级别的分子结构如glp-26、rg7907等。
5、目前研发的抗hbv药物大多表现出良好的体外抗hbv活性，但进入临床研究后，显示疗效不高并且可能会出现一些不良反应，如alt(谷丙转氨酶)升高、停药后复发等，导致这些药物临床试验宣告失败。因此，虽然目前有较多治疗乙肝的药物和疗法，但是用于实现其治愈的新结构类型、新作用机制的分子仍是乙肝治疗领域亟需探索和研究的。