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本发明总体上涉及一种用于制备四氢咔唑甲酰胺化合物的方法。蛋白激酶是最大的人类酶家族，包含远超过500种蛋白质。btk是酪氨酸激酶tec家族的成员，并且是早期b细胞发育以及成熟b细胞激活、信号传导和存活的调节因子。通过b细胞受体(bcr)的b细胞信号传导导致宽范围的生物学输出，这进而取决于b细胞的发育阶段。必须精确调节bcr信号的幅度和持续时间。异常bcr介导的信号传导可引起b细胞激活失调和/或致病性自身抗体形成，导致多种自身免疫性疾病和/或炎性疾病。btk在人中的突变导致x连锁无丙种球蛋白血症(xla)。这种疾病与b细胞成熟受损、免疫球蛋白产生减少、t细胞非依赖免疫应答减弱以及bcr刺激后持续的钙信号的显著衰减相关。btk在过敏性障碍和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病中的作用的证据已在btk缺陷小鼠模型中确立。例如，在系统性红斑狼疮(sle)的标准小鼠临床前模型中，已显示btk的缺乏导致疾病进展的显著改善。此外，btk缺陷小鼠还抵抗胶原诱导性关节炎的发展，并且不太易感于葡萄球菌诱导性关节炎。大量证据支持b细胞和体液免疫系统在自身免疫性疾病和/或炎性疾病的发病机制中的作用。为消耗b细胞而发展出的基于蛋白质的疗法(诸如rituxan)代表治疗多种自身免疫性疾病和/或炎性疾病的重要方法。由于btk在b细胞激活中的作用，btk的抑制剂可用作b细胞介导的病原活性(诸如自身抗体产生)的抑制剂。btk也在肥大细胞和单核细胞中表达，并且已显示对这些细胞的功能很重要。例如，小鼠中btk的缺乏与ige介导的肥大细胞激活的受损(tnf-α及其他炎性细胞因子释放的显著减少)相关，并且人中btk的缺乏与激活的单核细胞的tnf-α产生显著降低相关。因此，对btk活性的抑制可用于治疗过敏性障碍和/或自身免疫性和/或炎性疾病，包括但不限于：sle、类风湿性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(itp)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化症(ms)、移植排斥、i型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷凝集素和温凝集素疾病、伊文氏综合征、溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减少性紫癜(hus/ttp)、结节病、干燥综合征、周围神经病变(例如格林-巴利综合征)、寻常型天疱疮、和哮喘。另外，据报道，btk在某些b细胞癌中控制b细胞存活方面发挥了作用。例如，已显示btk对于bcr-abl-阳性b细胞急性成淋巴细胞性白血病细胞的存活是重要的。因此抑制btk的活性可用于治疗b细胞淋巴瘤和白血病。阻转异构体是由围绕单个键轴的旋转受阻而产生的立体异构体，其中旋转势垒足够高以允许单独旋转异构体的分离。(laplante等人,j.med.chem.2011,54,7005-7022)。美国专利9,334,290公开了可用作btk抑制剂的经取代的四氢咔唑和咔唑化合物，包括作为实施例28的6-氟-5-(r)-(3-(s)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4h)-基)-2-甲基苯基)-2-(s)-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺。在本文称为化合物8的6-氟-5-(r)-(3-(s)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4h)-基)-2-甲基苯基)-2-(s)-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺具有两个立体轴：(i)在三环四氢咔唑/咔唑基团与苯基之间的键“a”；和(ii)在经取代的四氢喹唑啉二酮基团与苯基之间的键“b”。化合物8在由标记为“a”和“b”的单键所连接的环上具有不对称取代，以及由于空间位阻引起的围绕这些键的受限旋转。由于转动能量势垒足够高，因此发生围绕键(a)和键(b)的受阻碍旋转，其速度足够慢以允许化合物8和化合物8的其他阻转异构体作为四种单独非对映异构体化合物分离。这四种旋转异构体可以通过在固定相上的色谱法分离以提供两种阻转异构体的手性混合物或单独的阻转异构体。美国专利9,334,290公开了用于制备化合物8的多步合成方法。这种方法示意性地示出在图2-4中。所公开的方法包括三种从外消旋混合物中的手性分离，包括(i)手性对映异构体外消旋混合物的手性分离(图2)；(ii)关于在经取代的四氢喹唑啉二酮基团与苯基之间的键“b”的阻转异构体的混合物的手性分离(图3)；以及关于在三环四氢咔唑/咔唑基团与苯基之间的键“a”的阻转异构体的混合物的手性分离(图4)。在每一种手性分离中，从外消旋混合物中得到的希望的对映异构体或阻转异构体的最大产率为50％。存在与将美国专利9,334,290中公开的这种多步合成适于大规模合成(诸如在中试工厂或用于商业生产的制造工厂中的生产)相关的困难。另外，希望得到提供高产率和/或减少废物的方法。申请人公开了用于制备化合物8的合成方法，所述方法提供了较高产率、减少废物和/或适用于大规模制造。技术实现要素：提供了一种用于制备6-氟-5-(r)-(3-(s)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4h)-基)-2-甲基苯基)-2-(s)-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺的制造方法。提供了一种用于制备(2s)-5-(3-氨基-2-甲基苯基)-6-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺的制造方法。提供了一种用于制备(2-((3-((2s)-8-氨基甲酰基-6-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-5-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6-氟苯基)(甲基)氨基甲酸丙酯的制造方法。还提供了可用于制备(2s)-5-(3-氨基-2-甲基苯基)-6-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺、(2-((3-((2s)-8-氨基甲酰基-6-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-5-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6-氟苯基)(甲基)氨基甲酸丙酯；或6-氟-5-(r)-(3-(s)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4h)-基)-2-甲基苯基)-2-(s)-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺的中间体。随着本公开文本的继续，本发明的这些和其他特征将以扩展的形式阐述。附图说明通过参照以下所描述的附图来说明本发明。图1示出了根据本发明的第二方面、第三方面、以及第一方面的方法制备6-氟-5-(r)-(3-(s)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4h)-基)-2-甲基苯基)-2-(s)-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺(化合物8)的立体选择性合成方案。图2示出了us9,334,290中公开的制备(s)-5-溴-6-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺(化合物5)(us9,334,290中的中间体26)的合成方案。图3示出了us9,334,290中公开的制备8-氟-1-甲基-3-(s)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮(us9,334,290中的中间体10)的合成方案。图4示出了us9,334,290中公开的由8-氟-1-甲基-3-(s)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮(中间体10)和(s)-5-溴-6-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺(化合物5)的偶联反应以提供us9,334,290中的实施例27的外消旋混合物来制备化合物8；并且将实施例27手性分离以提供化合物8的合成方案。具体实施方式本发明的第一方面提供了一种用于制备化合物8：的方法，其包括以下步骤：使化合物7：其中r是c1-8烷基或苄基；在(i)一种或多种选自锂碱、钠碱、钾碱、铯碱、1,8-二氮杂双环十一-7-烯和1,1,3,3-四甲基胍的碱；和(ii)选自乙酸正丁酯(nbuoac)、环戊基甲基醚(cpme)、二甲氧基乙烷(dme)、二甲基乙酰胺(dmac)、二甲基甲酰胺(dmf)、1,4-二噁烷、乙酸乙酯(etoac)、乙酸异丁酯(ibuoac)、乙酸异丙酯(ipac)、异丙醇(ipa)、甲醇(meoh)、乙酸甲酯(meoac)、甲基异丁基酮(mibk)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、2-甲基四氢呋喃(methf)、四氢呋喃(thf)、四氢吡喃(thp)及其混合物的溶剂的存在下反应以提供所述化合物8。本发明的第二方面提供了一种用于制备化合物6：或其盐的方法，其包括以下步骤：使化合物5或其盐与中间体b1或其盐：在(i)一种或多种选自乙酸钯(ii)(pd(oac)2)、双(乙腈)二氯化钯(ii)(pdcl2(ch3cn)2)、和烯丙基氯化钯(ii)二聚物([(烯丙基)pdcl]2)的催化剂；(ii)选自(r)-(+)-7,7'-双[二(3,5-二甲基苯基)膦基]-1,1'-螺联茚满(xyl-sdp-r)、(r)-(+)-2,2'-双(二对甲苯基膦基)-1,1'-联萘(tol-binap-r)、(r)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘(xyl-binap-r)、(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(binap-r)、(2'-(二苯基膦基)-[1,1'-联萘]-2-基)二苯基氧化膦(binap(o)-r)、和双{2-[(11br)-3,5-二氢-4h-二萘并[2,1-c:1',2'-e]磷杂庚英-4-基]乙基}胺(bbndea-r)的配体；(iii)选自lioh、naoh、koh、k3po4及其混合物的碱；(iv)选自甲基四氢呋喃、甲醇、乙腈、二噁烷、异丙醇、叔戊醇及其混合物的有机溶剂；和(v)水的存在下在约0℃至约20℃的范围内的温度下反应以提供所述化合物6或其盐。本发明的第三方面提供了一种用于制备化合物7：其中r是c1-8烷基或苄基；的方法，其包括以下步骤：使化合物6或其盐与中间体c3或其盐：在(i)选自o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(tbtu)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧负离子六氟磷酸盐(hatu)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edac)、2-羟基吡啶-n-氧化物(hopo)及其混合物的佐剂；(ii)选自二异丙基乙胺(dipea)、1-甲基咪唑、3,4-二甲基吡啶、吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基氨基吡啶(dmap)、n-甲基吗啉、三丁胺、n-甲基吡咯烷及其混合物的碱；(iii)选自甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、盐酸及其混合物的酸；和(iv)选自二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(dmac)、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、2-甲基四氢呋喃及其混合物的溶剂的存在下在0℃至50℃的范围内的温度下反应以提供所述化合物7。本发明的第四方面提供了具有以下结构的化合物6：或其盐。本发明的第五方面提供了具有以下结构的化合物7：或其盐，其中r是c1-8烷基或苄基。本发明的第六方面提供了具有以下结构的化合物2：或其盐。本发明的第七方面提供了具有以下结构的化合物3：或其盐。本发明的第八方面提供了具有以下结构的化合物4：或其盐。本发明的第九方面提供了具有以下结构的中间体c3：或其盐，其中r是c1-8烷基或苄基。立体选择性反应方法产生富集产物混合物，所述富集产物混合物具有与其非对映异构体或对映异构体相比更大量的所需化合物。所述富集产物混合物可通过所需化合物相比于其非对映异构体或对映异构体的比率来表征。例如，产生75％所需化合物和25％非对映异构体或对映异构体的富集产物混合物的立体选择性反应方法具有75％的选择性产率和3:1的选择性比率。相比之下，具有等量的所需化合物和其非对映异构体或对映异构体的外消旋混合物具有50％的选择性产率和1:1的选择性比率。本发明的第一方面涉及一种用于制备化合物8的立体选择性合成方法。所述方法提供了对环闭合步骤的立体选择性控制，以形成1,2-二氢喹唑啉-3(4h)-基)基团。在此反应中，与苯基附接的1,2-二氢喹唑啉-3(4h)-基)基团空间取向以提供具有相对于其非对映异构体大于50％产率的化合物8。所述方法可用于增加化合物8相对于其非对映异构体的产率、减少废物、和/或制备化合物8的非对映异构体富集混合物。第一方面的方法在一种或多种碱的存在下进行，所述碱选自锂碱、钠碱、钾碱、铯碱、1,8-二氮杂双环十一-7-烯和1,1,3,3-四甲基胍。合适的锂碱的例子包括丙醇锂、叔丁醇锂、硅醇锂、四甲基哌啶锂(litmp)、氨基锂(linh2)、硫代乙氧基锂(liset)、苯氧基锂、二异丙基氨基锂(lda)、二环己基胺锂(lincy2)、二苯基磷化锂(lipph2)、乙醇锂、甲醇锂、氢氧化锂、氧化锂、硼氢化锂、异丙醇锂、乙二胺乙炔锂、(二甲基氨基)三氢硼酸锂、吡咯烷并硼氢化锂、和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物(tmpmgcl-licl)。合适的钠碱的例子包括丙醇钠、叔丁醇钠、硅醇钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(nahmds)、氨基钠(nanh2)、和氢化钠。合适的钾碱的例子包括丙醇钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、硅醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(khmds)、和磷酸三钾、和磷酸三钾。合适的铯碱的例子包括碳酸铯、氢氧化铯、碳酸氢铯、氯化铯、溴化铯、碘化铯、2-乙基己醇铯、和甲醇铯。在一个实施方案中，第一方面的方法是在一种或多种碱的存在下进行的，所述碱选自叔丁醇锂、吡咯烷并硼氢化锂、异丙醇锂、(二甲基氨基)三氢硼酸锂、乙二胺乙炔锂、linh2、硼氢化锂、liset、苯氧基锂、硅醇锂、lda、lincy2、氧化锂、litmp、lipph2、氢氧化锂、甲醇锂、乙醇锂、nahmds、氢化钠、硅醇钠、磷酸三钾、和叔丁醇钠。在一个实施方案中，第一方面的方法是在一种或多种碱的存在下进行的，所述碱选自叔丁醇锂、吡咯烷并硼氢化锂、异丙醇锂、(二甲基氨基)三氢硼酸锂、乙二胺乙炔锂、linh2、硼氢化锂、liset、苯氧基锂、硅醇锂、lda、lincy2、氧化锂、litmp、lipph2、氢氧化锂、甲醇锂、和乙醇锂。此实施方案中包括第一方面的方法，其中所述方法是在一种或多种碱的存在下进行的，所述碱选自叔丁醇锂、吡咯烷并硼氢化锂、异丙醇锂、(二甲基氨基)三氢硼酸锂、乙二胺乙炔锂、linh2、硼氢化锂、liset、苯氧基锂、硅醇锂、lda、lincy2、氧化锂、和litmp。此实施方案中还包括第一方面的方法，其中所述方法是在一种或多种碱的存在下进行的，所述碱选自叔丁醇锂、吡咯烷并硼氢化锂、异丙醇锂、(二甲基氨基)三氢硼酸锂、乙二胺乙炔锂、linh2、和硼氢化锂。在一个实施方案中，第一方面的方法是在一种或多种碱的存在下进行的，所述碱选自叔丁醇锂、吡咯烷并硼氢化锂、异丙醇锂、(二甲基氨基)三氢硼酸锂、和乙二胺乙炔锂。此实施方案中包括第一方面的方法，其中所述方法是在一种或多种碱的存在下进行的，所述碱选自叔丁醇锂和吡咯烷并硼氢化锂。此实施方案中还包括第一方面的方法，其中所述方法是在吡咯烷并硼氢化锂的存在下进行的。另外，此实施方案中包括第一方面的方法，其中所述方法是在叔丁醇锂的存在下进行的。用于第一方面的方法的碱的合适量包括基于化合物7，从约0.04至约1当量、从约0.04至约0.20当量、以及从约0.04至约0.06当量。第一方面的方法是在溶剂的存在下进行的，所述溶剂选自乙酸正丁酯(nbuoac)、环戊基甲基醚(cpme)、二甲氧基乙烷(dem)、二甲基乙酰胺(dmac)、二甲基甲酰胺(dmf)、1,4-二噁烷、乙酸乙酯(etoac)、乙酸异丁酯(ibuoac)、异丙醇(ipa)、乙酸异丙酯(ipac)、甲醇(meoh)、乙酸甲酯(meoac)、甲基异丁基酮(mibk)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、2-甲基四氢呋喃(methf)、四氢呋喃(thf)、四氢吡喃(thp)及其混合物。合适量的溶剂包括每千克起始材料从约10至约48升的溶剂、从约20至约48升的溶剂、和从约25至约40升的溶剂。在一个实施方案中，第一方面的方法是在溶剂的存在下进行的，所述溶剂选自乙酸正丁酯(nbuoac)、环戊基甲基醚(cpme)、1,4-二噁烷、乙酸乙酯(etoac)、乙酸异丁酯(ibuoac)、乙酸异丙酯(ipac)、2-甲基四氢呋喃(methf)、四氢呋喃(thf)、四氢吡喃(thp)及其混合物。包括在这一实施方案中的是第一方面的方法，其中所述方法是在溶剂的存在下进行的，所述溶剂选自环戊基甲基醚(cpme)、1,4-二噁烷、2-甲基四氢呋喃(methf)、四氢呋喃(thf)、四氢吡喃(thp)及其混合物。此实施方案中还包括第一方面的方法，其中所述方法是在溶剂的存在下进行的，所述溶剂选自1,4-二噁烷、methf、thp及其混合物。另外，此实施方案中包括第一方面的方法，其中所述方法是在1,4-二噁烷和methf的存在下进行的。在一个实施方案中，第一方面的方法是在溶剂的存在下进行的，所述溶剂选自1,4-二噁烷。在一个实施方案中，第一方面的方法是在溶剂的存在下进行的，所述溶剂选自2-甲基四氢呋喃。在一个实施方案中，第一方面的方法是在溶剂混合物的存在下进行的，所述溶剂混合物包含1,4-二噁烷和选自cpme、ipac、dem、etoac、ibuoac、ipa、methf、mibk、nbuoac和thf的第二溶剂。在一个实施方案中，第一方面的方法是在(i)选自叔丁醇锂的碱；和(ii)选自1,4-二噁烷、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃及其混合物的溶剂的存在下进行的。用于第一方面的方法的合适的温度包括在从约0℃至约50℃的范围内的温度、在从约10℃至约35℃的范围内的温度、在从约10℃至约30℃的范围内的温度、在从约20℃至约30℃的范围内的温度、和在从约20℃至约25℃的范围内的温度。化合物8的一个非对映异构体具有以下结构：(化合物8的非对映异构体1)。在一个实施方案中，第一方面的方法提供了包含化合物8和化合物8的非对映异构体1的富集混合物，所述富集混合物具有对于化合物8，与化合物8的非对映异构体1相比至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的选择性产率。在一个实施方案中，第一方面的方法提供了一种富集混合物，所述富集混合物具有对于化合物8相比于其非对映异构体至少3:2、2:1、7:3、3:1、4:1、5:1、9:1、10:1、12:1、15:1、19:1和23:1的选择性比率。第一方面的方法的一个实施方案提供了一种用于从化合物7制备化合物8的方法，其中r是c1-8烷基。此实施方案中包括从其中r是c2-4烷基的化合物7制备化合物8的方法。此实施方案中还包括从其中r是乙基、正丙基或正丁基的化合物7制备化合物8的方法。另外，包括从其中r是正丙基的化合物7制备化合物8的方法。化合物8可通过本领域已知的多种方法分离和/或纯化。合适的方法包括结晶、色谱法、过滤、和蒸馏。本发明的第二方面是立体选择性偶联反应。所述方法提供了对中间体b1与化合物5的偶联反应的立体选择性控制，以提供化合物6。经取代的苯基空间取向，以提供具有相对于其非对映异构体大于50％产率的化合物6。所述方法可用于增加化合物6相对于其非对映异构体的产率、减少废物、和/或制备化合物6的非对映异构体富集混合物。化合物6的非对映异构体具有以下结构：(化合物6的非对映异构体)。本发明的第二方面的方法是在一种或多种催化剂的存在下进行的，所述催化剂选自乙酸钯(ii)、烯丙基氯化钯(ii)二聚物、和双(乙腈)二氯化钯(ii)。在一个实施方案中，第二方面的方法是在催化剂的存在下进行的，所述催化剂选自乙酸钯(ii)、双(乙腈)二氯化钯(ii)、和烯丙基氯化钯(ii)二聚物。在一个实施方案中，第二方面的方法是在催化剂的存在下进行的，所述催化剂选自乙酸钯(ii)。合适的催化剂量包括基于化合物5的量，5mol％pd(oac)2。用于第二方面的方法的催化剂的合适量包括基于化合物5，从约0.045至约0.055mol/mol、从约0.047至约0.053mol/mol、和从约0.049至约0.051mol/mol。在一个实施方案中，第二方面的方法是在催化剂的存在下进行的，所述催化剂选自烯丙基氯化钯(ii)二聚物。本发明的第二方面的方法是在配体的存在下进行的，所述配体选自(r)-(+)-7,7'-双[二(3,5-二甲基苯基)膦基]-1,1'-螺联茚满、(r)-(+)-2,2'-双(二对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、(r)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘、(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、(2'-(二苯基膦基)-[1,1'-联萘]-2-基)二苯基氧化膦、和双{2-[(11br)-3,5-二氢-4h-二萘并[2,1-c:1',2'-e]磷杂庚英-4-基]乙基}胺。配体的合适量包括基于化合物5，从约0.049至约0.061mol/mol、从约0.052至约0.058mol/mol、和从约0.054至约0.056mol/mol。在一个实施方案中，第二方面的方法是在配体的存在下进行的，所述配体选自(r)-(+)-2,2'-双(二对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、(r)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘、(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、和(2'-(二苯基膦基)-[1,1'-联萘]-2-基)二苯基氧化膦。在一个实施方案中，第二方面的方法是在配体的存在下进行的，所述配体选自(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘。在一个实施方案中，第二方面的方法是在催化剂的存在下进行的，所述催化剂选自双(乙腈)二氯化钯(ii)。第二方面的方法是在碱的存在下进行的，所述碱选自lioh、naoh、koh、k3po4及其混合物。在一个实施方案中，第二方面的方法是在碱的存在下进行的，所述碱选自naoh、koh、k3po4及其混合物。在一个实施方案中，第二方面的方法是在碱的存在下进行的，所述碱选自koh、k3po4及其混合物。在一个实施方案中，第二方面的方法是在碱的存在下进行的，所述碱选自koh。在一个实施方案中，第二方面的方法是在碱的存在下进行的，所述碱选自k3po4。在第二方面的方法中的碱的合适量包括基于化合物5，从约5至约7当量、从约5.5至约6.5当量、和从约5.8至约6.2当量。第二方面的方法是在有机溶剂的存在下进行的，所述有机溶剂选自甲基四氢呋喃、甲醇、乙腈、二噁烷、异丙醇、叔戊醇及其混合物。在一个实施方案中，第二方面的方法是在有机溶剂的存在下进行的，所述有机溶剂选自甲基四氢呋喃、甲醇、乙腈、二噁烷、异丙醇及其混合物。在一个实施方案中，第二方面的方法是在有机溶剂的存在下进行的，所述有机溶剂选自甲基四氢呋喃、甲醇、乙腈、异丙醇及其混合物。在一个实施方案中，第二方面的方法是在有机溶剂的存在下进行的，所述有机溶剂选自四氢呋喃(thf)、2-甲基四氢呋喃(2-methf)、甲醇(meoh)及其混合物。此实施方案中包括第二方面的方法，其中所述方法是在四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲醇的有机溶剂混合物的存在下进行的。合适的有机溶剂混合物包括基于化合物5，约4.5至约6.5l/kg的2-methf、约2至约3l/kg的thf、和约1.5至约2.5l/kg的meoh的混合物；约5至约6l/kg的2-methf、约2.2至约2.8l/kg的thf、和约2.4至约2.6l/kg的meoh的混合物；以及约5.5至约5.8l/kg的2-methf、约2.4至约2.6l/kg的thf和约1.9至约2.1l/kg的meoh的混合物。第二方面的方法是在水的存在下进行的。水的合适量包括基于化合物5，从约5至约7l/kg、从约5.5至约6.5l/kg、和从5.8至约6.2l/kg。在一个实施方案中，第二方面的方法是在(i)选自乙酸钯(ii)的催化剂；(ii)选自(r)-(+)-2,2'-双(二对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、(r)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘、(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、和(2'-(二苯基膦基)-[1,1'-联萘]-2-基)二苯基氧化膦的配体；(iii)选自k3po4的碱；(iv)选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇及其混合物的溶剂；以及水的存在下进行的。在第二方面的方法中，中间体b1的合适量包括基于化合物5的当量，从约1.07至约1.25当量、从约1.1至约1.2当量、和从约1.12至约1.18当量。在一个实施方案中，第二方面的方法是在约0℃至约10℃的范围内的温度下进行的。用于第二方面的方法的其他温度范围包括从约4℃至约8℃和从约6℃至约8℃。在一个实施方案中，第二方面的方法提供了一种富集混合物，所述富集混合物具有对于化合物6，与其非对映异构体相比至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的选择性产率。在一个实施方案中，第二方面的方法提供了一种富集混合物，所述富集混合物具有对于化合物6相比于其非对映异构体至少是3:2、2:1、7:3、3:1、4:1、5:1、9:1、10:1、12:1、15:1、16:1和19:1的选择性比率。化合物6可通过本领域已知的多种方法分离和/或纯化。合适的方法包括结晶、色谱法、过滤、和蒸馏。化合物6可作为盐分离。在第二方面的方法中，通过将催化剂与配体组合来制备活化的催化剂。合适的温度包括在从约62℃至约78℃的范围内的温度、在从约65℃至约75℃的范围内的温度、和在从约68℃至约72℃的范围内的温度。包括制备活化的催化剂的第二方面的方法可在从约0至约1000ppm、从约0至约800ppm和从约0至约400ppm的氧气水平的存在下进行。本发明的第三方面是酰胺偶联反应。所述方法通过在附接到化合物6的苯基上的氨基与附接到中间体c3的羧酸基团之间形成酰胺键来提供化合物7。第三方面的方法是在合成佐剂的存在下进行的，所述合成佐剂选自o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(tbtu)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧负离子六氟磷酸盐(hatu)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edac)、2-羟基吡啶-n-氧化物(hopo)及其混合物。在一个实施方案中，第三方面的方法是在合成佐剂的存在下进行的，所述合成佐剂选自tbtu、hatu、edac及其混合物。在一个实施方案中，第三方面的方法是在合成佐剂的存在下进行的，所述合成佐剂选自tbtu。在一个实施方案中，第三方面的方法是在合成佐剂的存在下进行的，所述合成佐剂选自hatu。在一个实施方案中，第三方面的反应是在合成佐剂的存在下进行的，所述合成佐剂选自edac。edac的合适量包括基于化合物6，从约1至约2当量、从约1.1至约1.7当量、和从约1.25至约1.55当量。第三方面的方法是在碱的存在下进行的，所述碱选自dipea、1-甲基咪唑、3,4-二甲基吡啶、吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基氨基吡啶(dmap)、n-甲基吗啉、三丁胺、n-甲基吡咯烷及其混合物。在一个实施方案中，第三方面的方法是在碱的存在下进行的，所述碱选自dipea、1-甲基咪唑、3,4-二甲基吡啶及其混合物。此实施方案中包括第三方面的方法，其中所述方法是在碱的存在下进行的，所述碱选自dipea、1-甲基咪唑和3,4-二甲基吡啶。在一个实施方案中，第三方面的方法是在碱的存在下进行的，所述碱选自dipea。在一个实施方案中，第三方面的方法是在碱的存在下进行的，所述碱选自1-甲基咪唑。合适量的碱包括基于化合物6，从约1至约2当量的1-甲基咪唑、从约1至约1.6当量的1-甲基咪唑、和从约1.15至约1.45当量的1-甲基咪唑。在一个实施方案中，第三方面的方法是在碱的存在下进行的，所述碱选自3,4-二甲基吡啶。第三方面的方法是在酸的存在下进行的，所述酸选自甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、盐酸及其混合物。在一个实施方案中，第三方面的方法是在酸的存在下进行的，所述酸选自甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、盐酸。在一个实施方案中，第三方面的方法是在酸的存在下进行的，所述酸选自甲磺酸。合适量的酸包括基于化合物6，约0.3至约1当量、约0.4至约0.7当量、和从0.45至约0.55当量的甲磺酸。在一个实施方案中，第三方面的方法是在酸的存在下进行的，所述酸选自乙磺酸。在一个实施方案中，第三方面的方法是在酸的存在下进行的，所述酸选自甲苯磺酸，在一个实施方案中，第三方面的方法是在酸的存在下进行的，所述酸选自盐酸。在一个实施方案中，第三方面的方法是在溶剂的存在下进行的，所述溶剂选自dmf、nmp、dmac及其混合物。此实施方案中包括第三方面的方法，其中所述方法是在溶剂的存在下进行的，所述溶剂选自dmf、nmp和dmac。在一个实施方案中，第三方面的方法是在溶剂的存在下进行的，所述溶剂选自dmf。合适量的溶剂包括基于化合物6，从约4至约20l/kg的dmf、从约5至约10l/kg的dmf、和从约6至约8l/kg的dmf。在一个实施方案中，第三方面的方法是在溶剂的存在下进行的，所述溶剂选自nmp。在一个实施方案中，第三方面的方法是在溶剂的存在下进行的，所述溶剂选自dmac。在一个实施方案中，第三方面的方法是在约0℃至约50℃的范围内的温度下进行的。用于第三方面的方法的合适的温度范围包括约0℃至约30℃；约0℃至约20℃；约0℃至约25℃；约5℃至约30℃；约5℃至约20℃；和约5℃至约15℃。在一个实施方案中，第三方面的方法在(i)选自tbtu、hatu、edac、hopo及其混合物的佐剂；(ii)选自dipea、1-甲基咪唑、3,4-二甲基吡啶及其混合物的碱；(iii)选自甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、盐酸及其混合物的酸；和(iv)选自dmf、nmp、dmac及其混合物的溶剂的存在下在从约0℃至约30℃的范围内的温度下进行。在一个实施方案中，第三方面的方法在(i)选自tbtu、hatu、edac及其混合物的佐剂；和(ii)选自dipea、1-甲基咪唑、3,4-二甲基吡啶及其混合物的碱；(iii)选自甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、盐酸及其混合物的酸；和(iv)选自dmf、nmp、dmac及其混合物的溶剂的存在下在从0℃至20℃的范围内的温度下进行。此实施方案中包括第三方面的方法，其中所述方法在碱的存在下进行，所述碱选自dipea、1-甲基咪唑、和3,4-二甲基吡啶。在一个实施方案中，第三方面的方法在(i)选自tbtu、hatu、edac及其混合物的佐剂；(ii)选自1-甲基咪唑的碱；(iii)选自甲磺酸、乙磺酸及其混合物的酸；和(iv)选自dmf、nmp、dmac及其混合物的溶剂的存在下在从0℃至20℃的范围内的温度下进行。在实施方案中，第三方面的方法提供了一种用于从化合物6和其中r是c2-c4烷基的中间体c3制备化合物7的方法。此实施方案中包括从化合物6和其中r是乙基、正丙基或正丁基的中间体c3制备化合物7的方法。还包括从化合物6和其中r是正丙基的中间体c3制备化合物7的方法。在第三方面的方法中，中间体c3的合适量包括基于化合物6的当量，从约1至约2当量、从约1.05至约1.5当量、和从约1.1至约1.3当量。化合物7可通过本领域已知的多种方法分离和/或纯化。合适的方法包括结晶、色谱法、过滤、和蒸馏。一个实施方案提供了中间体c3或其盐，其中r是c1-4烷基。一个实施方案提供了中间体c3或其盐，其中r是c2-4烷基。一个实施方案提供了中间体c3或其盐，其中r是乙基、正丙基、或正丁基。一个实施方案提供了中间体c3或其盐，其中r是正丙基。本发明在不偏离其精神或本质属性的情况下可体现为其他具体形式。本发明涵盖本文所述的本发明的方面和/或实施方案的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可以与任何其他一个或多个实施方案结合来描述另外的实施方案。还应理解，所述实施方案中的每个单独要素意在与来自任何实施方案中的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。定义在阅读下面详细描述时，本领域普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解，为了清楚起见，在单独的实施方案的背景下上面和下面描述的本发明的某些特征也可以组合以形成单个实施方案。相反，出于简洁性原因而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征还可以组合以形成其子组合。本文中标识为示例性或优选的实施方案旨在是说明性的而非限制性的。除非本文另有明确说明，否则以单数形式作出的引用也可以包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可以指代一个/一种、或者一个/一种或多个/多种。如本文所用，短语“化合物和/或其盐”是指化合物、所述化合物的至少一种盐或其组合。例如，化合物和/或其盐包括化合物；化合物的盐；化合物和所述化合物的一种或多种盐；和化合物的两种或多种盐。除非另有指明，否则具有不饱和化合价的任何原子被假定为具有足以满足所述化合价的氢原子。本文所阐述的定义优先于在通过引用并入本文的任何专利、专利申请和/或专利申请公开物中所阐述的定义。下文列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在整个说明书中单独使用或者作为较大基团的一部分使用时的术语(除非它们在特定情况下另有限制)。在整个说明书中，本领域技术人员可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。根据本领域中使用的惯例，用于本文的结构式中以描绘作为部分或取代基的与核心或骨架结构附接的点的键。如本文所用的术语“烷基”是指含有例如从1至12个碳原子、从1至6个碳原子和从1至4个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基两者。烷基的例子包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基)、和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、和4-甲基戊基。当数字出现在符号“c”之后的下标中时，所述下标更具体地定义了特定基团可能含有的碳原子的数目。例如，“c1-3烷基”表示具有1至3个碳原子的直链和支链烷基。如本文所用的“苄基”是指其中一个氢原子被苯基替代的甲基。化合物可以形成酸式盐，所述酸式盐也在本发明的范围内。除非另有指明，否则提及本发明化合物应理解为包括提及其一种或多种盐。术语“一种或多种盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐。药学上可接受的(即，无毒、生理上可接受的)盐是优选的。然而，其他盐可用于例如制备期间可采用的分离或纯化步骤中，并且因此本发明的范围内有所预期。化合物的盐可例如通过以下方式来形成：使化合物与一定量(诸如等效量)的酸在介质(诸如其中盐沉淀的介质)中或在水性介质中反应，之后冻干。示例性的酸加成盐包括乙酸盐(诸如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(诸如本文所提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、诸如甲苯磺酸盐(tosylate)的甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)、十一烷酸盐等。化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、中间体a1、中间体a2、中间体b1、中间体c2和中间体c3可作为盐分离。还应当理解，化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合物。这种物理缔合物包含氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离溶剂化物两者。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物、和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化方法在本领域中是已知的。另外，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7和化合物8，在其制备之后，可被分离和纯化以获得组合物，所述组合物分别含有按重量计等于或大于99％的量的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7和化合物8(“基本上纯的”)的化合物，其随后如本文所描述地被使用或配制。此类“基本上纯的”的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7和化合物8在本文中也预期作为本发明的一部分。“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示化合物足够稳健以经受住从反应混合物中分离至有用程度的纯度并且配制成有效的治疗剂。本发明旨在实施稳定的化合物。本发明的化合物旨在包括在本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘(d)和氚(t)。碳的同位素包括13c和14c。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替原本采用的未经标记的试剂来制备。例如，甲基(-ch3)还包括氘代甲基，诸如-cd3。实施例在以下实施例中进一步限定了本发明。应该理解，实施例仅以说明的方式给出。从以上讨论和实施例看出，本领域技术人员可以确定本发明的本质特征，并且在不偏离其精神和范围的情况下，可以进行各种改变和修改以使本发明适应各种用途和条件。因此，本发明不受下文所阐述的说明性实施例的限制，而是由所附权利要求限定。缩写s-(+)dtbm-segphos(s)-(+)-5,5'-双[二(3,5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-二-1,3-苯并间二氧杂环戊烯[rh(cod)cl]2双(1,5-环辛二烯)二氯化二铑(i)dipean,n-二异丙基乙胺gcap气相色谱面积百分比rt保留时间pd(oac)2乙酸钯(ii)p(邻甲苯基)3三(邻甲苯基)膦meoh甲醇koac乙酸钾(r)-binap(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘thf四氢呋喃methf2-甲基四氢呋喃n-buoh正丁醇pt/c钯/碳dmso二甲基亚砜tfa三氟乙酸盐dmf二甲基甲酰胺mtbe甲基叔丁基醚中间体a12-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸将5％pt/c(50％水-润湿)(60g，6wt％)加入到含有乙酸异丙酯(22l)和4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸(1.00kg，3.79mol)的氮气覆盖的容器中。将顶部空间用氮气交换三次，并且随后用氢气交换三次。在氢气气氛下将反应混合物在25℃下搅拌。40小时后，反应完成并且将顶部空间用氮气交换三次。将反应混合物过滤。将反应容器和过滤器组(filtertrain)用乙酸异丙酯(5l)冲洗。将合并的有机层在减压下浓缩至5.0l。随后将溶剂在减压下更换为甲苯并且将所得固体通过过滤分离，用甲苯洗涤并且在减压下在50℃下干燥以得到0.59kg(产率66％)的呈白色至灰白色结晶固体的2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸。通过用在水中的2.75:1w/wthf(9.0l)洗涤废催化剂12次获得另外的2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸。允许每部分洗涤液将废催化剂浸泡30分钟。将滤液浓缩至10l。将所得固体通过过滤分离，用水(1.0l)洗涤，并且在减压下在40℃下干燥以得到0.15kg(产率17％)的呈灰白色结晶固体的2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.74(brs,2h),7.50(d,j＝9.6hz,1h),7.08(d,j＝6.1hz,1h)。13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ168.2,149.5,148.8,147.2,119.9,117.0,116.8,114.8,114.6,109.1。hplc条件：柱：watersx-bridgec-18(150x4.6mm，3.5μ)；柱温：30℃；溶剂a：在水中的0.05％tfa:乙腈(95:05v/v)；溶剂b：在水中的0.05％tfa:乙腈:甲醇(05:75:20v/v)；稀释剂：0.25mg/ml的乙腈；梯度％b：0min.5％；20min.95％；25min.95％；26min.5％；停止时间30min；流速：0.8ml/min；波长：230nm；2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸的保留时间是13.2min。4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸的保留时间是12.9min。中间体a24-溴-5-氟-2-肼基苯甲酸盐酸盐将亚硝酸钠(100.0g，6.38mol)和水(1.8l)的溶液缓慢加入2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸(1.00kg，4.27mol)在含有35％hcl(2.1kg，20.15mol)的水(2.2l)中的冷浆料(0℃)中。将反应混合浆料在0℃下搅拌5小时。将所得重氮鎓盐浆料经4小时加入到亚硫酸氢钠(2.66kg，25.0mol)在水(7.5l)中的冷溶液(0℃)中。将重氮鎓反应容器用冷水(2.5l)冲洗。将冲洗水缓慢转移至反应混合物中。40分钟后，将反应混合物经1小时温热至20℃。将反应混合浆料在20℃下搅拌3小时。3小时后，将反应混合物缓慢转移至35％hcl(15.0kg，144.0mol)和水(3.0l)的60℃溶液中。将容器用水(2.5l)冲洗；并且转移至35％hcl和水的反应混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。将产物通过过滤分离并且用水(3.0l)洗涤。将湿饼重新加入到反应器中并且用乙酸异丙酯(9.0l)在20℃下浆化1小时。将产物通过过滤分离，用乙酸异丙酯(1.0l)洗涤，并且在减压下在45℃-50℃下干燥以得到0.99kg(产率81％)的纯度为95％的呈灰白色结晶固体的4-溴-5-氟-2-肼基苯甲酸盐酸盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.04(brs,3h),9.00(brs,1h),7.74(d,j＝9.1hz,1h),7.61(d,j＝5.8hz,1h)。13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ167.3,153.0,150.6,144.5,119.2,118.0,114.6。hplc分析：柱：zorbaxeclipseplusc183.5um，150x4.6mmid；柱温：30℃；溶剂a：在水中的10mm甲酸铵:meoh(90:10v/v)；溶剂b：meoh:acn(70:30v/v)；稀释剂：50％ch3cn(水溶液)；梯度：％b：0min.0％；15min.90％；18min.100％；停止时间18min；流速：1.0ml/min：波长：240nm。重氮鎓盐中间体的保留时间是3.7min。单氨基磺酸中间体的保留时间是5.2min。4-溴-5-氟-2-肼基苯甲酸盐酸盐的保留时间是8.0min。2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸的保留时间是8.7min。中间体b1(3-氨基-2-甲基苯基)硼酸盐酸盐将机械搅拌器和氮气入口装备到500ml化学玻璃反应器(反应器a)中。向反应器中添加150ml甲基四氢呋喃。接下来，添加pd(oac)2(241mg，0.02当量)，随后添加p(邻甲苯基)3配体(654mg，0.04当量)。将盛有pd(oac)2和p(邻甲苯基)3的容器用15ml甲基四氢呋喃冲洗，并且将冲洗溶剂添加到反应器中。将反应器密封，抽真空至小于150mbar，并且用氮气填充。将此重复另外四次以将氧气水平降低至低于400ppm。将反应混合物搅拌30min。接下来，将10g(1.0当量)3-溴-2-甲基苯胺加入到经惰化的反应容器中。将盛有3-溴-2-甲基苯胺的容器用15mlme-thf冲洗并且添加到反应器中。将koac(15.6g，3当量)添加到反应器中。形成浆料。将反应混合物通过使用三次真空/氮气循环惰化至小于400ppm的氧气终点。将150mlmeoh加入到第二500ml化学玻璃反应器中，随后添加7.2g(1.5当量)b2(oh)4。将所得浆料在25℃下搅动。30min后，b2(oh)4完全溶解。将均相溶液通过使用5次真空/氮气吹扫循环惰化以将氧气水平降低至小于400ppm。在氮气气氛下，将b2(oh)4/meoh溶液转移至反应器a中。使用三次真空/氮气循环同时搅动将反应器惰化以将氧气水平降低至小于400ppm。将批料加热至50℃(内部批料温度)。当温度达到40℃时观察到浆料。反应3h后，对反应混合物的hplc分析显示残留0.2ap起始材料。将n-乙酰半胱氨酸(2.0g，0.2g/g)添加到反应器a中。将反应混合物在50℃(内部批料温度)下搅拌30min。将反应流通过蒸馏浓缩至5ml/g(约50ml)。将甲基四氢呋喃(200ml，20ml/g)加入到浆料中。然后将浆料通过蒸馏浓缩至150ml(15ml/g)。将甲基四氢呋喃(150ml，15ml/g)加入到反应混合物中。将浆料冷却至20℃(批料温度)。加入盐水(26wt％，25ml，2.5ml/g)，随后添加na2co3水溶液(20wt％，15ml，1.5ml/g)。将反应物料以适度的速率(50至75/min)搅动30min。将硅藻土(1g，0.1g/g)加入到两相溶液中。将所得浆料搅动30min。将浆料过滤并且转移至反应器b中。将硅藻土饼用10ml甲基四氢呋喃洗涤。将底部贫水相与有机相分离并且弃去。加入盐水(26wt％，25ml，2.5ml/g)，随后添加na2co3水溶液(20wt％，15ml，1.5ml/g)至有机溶液中。将所得两相溶液以适度的速率(75rpm)搅动30min。将底部贫水相与有机相分离并且弃去。对富有机溶液的b2(oh)4分析没有检测到b2(oh)4。在反应器b中，将富有机相通过蒸馏浓缩至50ml(5ml/g)。将浓缩的溶液冷却至0℃至5℃(批料温度)。将浓hcl(1.06kg，2.0当量)经30min加入到溶液中，其中批料温度维持低于10℃。一经添加浓hcl，则形成浆料。将浆料在5℃下搅动2h。将浆料过滤。将湿饼用甲基四氢呋喃(2x20ml)洗涤。收集饼并且在100mbar真空下在50℃下干燥6h以得到8.4g呈白色固体的3-氨基-2-甲基苯基)硼酸盐酸盐(产率83.5％)。1hnmr(500mhz,d2o)δ7.48-7.23(m,3h),4.78(brs,5h)；2.32(s,3h)。13cnmr(126mhz,d2o)δ135.2,134.7,130.1,128.0,124.3,17.4。hplc分析：柱：zorbaxeclipseplusc183.5um，150x4.6mmid；溶剂a：在水中的10mm甲酸铵:meoh＝90:10)；溶剂b：ch3cn:meoh(30:70v/v)；梯度：％b：0min.0％；1min.0％；15min.90％；15.1min.0％；停止时间：20min；流速：1ml/min；波长：240nm。(3-氨基-2-甲基苯基)硼酸盐酸盐的保留时间是4.4min。(3-氨基-2-甲基苯基)硼酸盐酸盐的保留时间是17.8min。中间体c17-氟-1-甲基二氢吲哚-2,3-二酮将n,n-二甲基甲酰胺(540.0ml，6980mmol，100质量％)添加到装备有机械搅动器、温度探头、和冷却/加热循环器的2-l化学玻璃反应器中。接下来，在25℃下添加7-氟二氢吲哚-2,3-二酮(135.0g，817.6mmol，100质量％)并且使其溶解以形成暗红色溶液。将加料口和含有7-氟二氢吲哚-2,3-二酮的烧杯用n,n-二甲基甲酰胺(135.0ml，1750mmol，100质量％)洗涤，并且将冲洗溶液倒入反应器中。接下来，将60-80目的碳酸铯(203.66g，625.05mmol，100质量％)分批添加到反应混合物中。所述添加是放热的，并且反应混合物的温度从20℃升至25.5℃。反应混合物的颜色从暗红色溶液变为黑色溶液。将反应器夹套温度设置为0℃。接下来，在环境温度(碘甲烷的温度)下经由加料漏斗添加碘甲烷(56.5ml，907mmol，100质量％)，同时将批料温度维持在小于30℃。在搅拌时，反应放热，达到29.3℃的温度。在添加85％的碘甲烷后批料温度降低至26.3℃，并且反应混合物从黑色转为橙色。碘甲烷添加完成后，将夹套温度升至25.5℃。将反应混合物在25℃下搅拌2h。将红橙色反应混合物转移至1l锥形瓶中。将反应混合物通过具有1号whatman滤纸的陶瓷布式漏斗过滤以除去固体cs2co3和其他固体副产物。除浅色粉末外，在饼的顶部还有黄色至褐色的棒状晶体，它们是水溶性的。将滤液收集在2-l锥形瓶中。将固体饼用n,n-二甲基甲酰胺(100.0ml，1290mmol，100质量％)洗涤。将dmf滤液收集在2-l锥形瓶中。向单独的5-l化学玻璃反应器中加入水(3000.0ml，166530mmol，100质量％)。接下来，将1.66g7-氟-1-甲基二氢吲哚-2,3-二酮作为种子添加到水中以形成橙色悬浮液。将dmf滤液缓慢经60min的时间加入到5-l反应器中，同时将批料温度维持在小于29℃。在290rpm下维持搅拌。橙色固体立即沉淀。将2-l锥形瓶用n,n-二甲基甲酰胺(55.0ml，711mmol，100质量％)冲洗并且加入到5-l反应器中。将浆料冷却至25℃，并且在200rpm下搅动12h。混合物仍保持为亮橙色悬浮液。将浆料经在9cm直径的陶瓷布式漏斗中的1号whatman滤纸过滤至4l锥形瓶中以提供亮橙色饼。将饼用1200ml水经由冲洗5000ml反应器(400mlx2)洗涤，随后将300ml去离子水直接引入到所述橙色饼上。将湿饼在抽吸下在环境温度下干燥40min直至不再观察到液体从饼上滴落。将饼引入到真空炉(800mbar)中，在氮气冲扫下在环境温度下持续1h、在40℃-45℃下过夜、并且在25℃下持续一天以提供呈亮橙色固体的7-氟-1-甲基二氢吲哚-2,3-二酮(q，130.02g，725.76mmol，100质量％，产率88.77％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.57(ddd,j＝12.0,8.5,1.0hz,1h),7.40(dd,j＝7.3,1.0hz,1h),7.12(ddd,j＝8.5,7.5,4.0hz,1h),3.29(d,j＝3.0hz,3h)。13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ182.3,158.2,148.8,146.4,137.2,125.9,124.3,120.6,28.7。中间体c23-氟-2-(甲基氨基)苯甲酸向装备有机械顶空搅动器、热电偶和冰水浴的1-l三颈圆底烧瓶中加入在水中的naoh(5.0n)(140.0ml，700mmol，5.0mol/l)，随后加入去离子水(140.0ml，7771mmol，100质量％)以形成无色透明溶液(t＝20.2℃)。分批加入7-氟-1-甲基二氢吲哚-2,3-二酮(r，25g，139.55mmol，100质量％)，同时用冰水浴将批料温度控制在小于24℃以提供冷却。加入7-氟-1-甲基二氢吲哚-2,3-二酮，并且用50ml水冲洗加料漏斗、刮板和加料口。反应混合物是浓稠的黄-绿色混浊悬浮液。将黄绿色悬浮液用冰水浴冷却至5.0℃。将混合物搅拌15min。接下来，将在水中的过氧化氢(50％wt.)(11.0ml，179mmol，50质量％)用去离子水(4.0ml，220mmol，100质量％)加入到60ml加料漏斗中。稀释后的h2o2浓度是约36.7％。将稀过氧化氢溶液经11min的时间添加到用冰水浴冷却并且在350rpm下搅拌的1l圆底烧瓶中。在添加5ml过氧化物溶液后，观察到反应混合物的颜色变浅并且粘度变小。在添加10ml过氧化物溶液后，反应混合物变澄清并且有可见固体。在添加完成后，反应混合物是绿茶色透明溶液。移去冰水浴(批料温度是16.6℃)，并且允许将透明的绿黄色反应混合物温热至环境温度(21.0℃)，搅拌1h。反应完成后，(1.0h)，将反应混合物用冰水浴冷却至4.3℃。通过经3小时的时间添加6.0nhcl(水溶液)将反应混合物中和以使起泡和放热最小化，导致形成黄绿色悬浮液。移去冰浴并且将淬灭的反应混合物在环境温度下搅拌20min。将黄绿色反应混合物转移至2l分液漏斗中。将二氯甲烷(300.0ml，4680mmol，100质量％)经由冲洗1l的3颈圆底烧瓶加入到分液漏斗中。剧烈摇晃分液漏斗，然后允许沉降(快速分相)。气体产生很少。顶部水层是深琥珀色的。底部二氯甲烷层是绿茶色的。将底部富二氯甲烷层转移至干净的1l锥形瓶中。接下来，将1l三颈圆底烧瓶用二氯甲烷(200.0ml，3120mmol，100质量％)再次冲洗。将二氯甲烷冲洗液添加到分液漏斗中。剧烈摇晃分液漏斗，并且允许沉降(快速分相)。顶部水层是琥珀色(浅色)的；底部二氯甲烷层是浅绿色的。将底部富二氯甲烷层转移至1l锥形瓶中。将二氯甲烷(200.0ml，3120mmol，100质量％)加入到分液漏斗中并且剧烈摇晃分液漏斗。允许内容物沉降(快速分相)。将底部富二氯甲烷层转移至相同的1l锥形瓶中。过氧化物测试条显示>10mg/升的过氧化物浓度。水层的总体积是540ml。在单独的250-ml锥形瓶中添加五水硫代硫酸钠(20.0g，80.6mmol，100质量％)，随后添加去离子水(180.0ml，9992mmol，100质量％)以形成无色溶液(10％wt.溶液)。将硫代硫酸钠溶液添加到在1l锥形瓶中的合并的二氯甲烷富溶液中。在环境温度下，将烧瓶内容物剧烈搅拌10h。过氧化物条没有检测到在底部dcm层中过氧化物的存在。顶部na2s2o3层是琥珀色的，底部二氯甲烷层颜色浅得多，但仍是琥珀色的。10h后，将混合物转移至1l分液漏斗中。弃去顶部水层。将二氯甲烷溶液用150.0ml的饱和盐水溶液洗涤。相分离后，将底部富二氯甲烷层转移至1l烧瓶中。将二氯甲烷溶液蒸馏至大约150ml以获得琥珀色溶液。接下来，添加二氯甲烷(120ml，1872mmol，100质量％)并且将混合物加热至35℃-40℃以使固体完全溶解。将琥珀色溶液通过0.45微米ptfe膜zapcap过滤单元过滤至1l烧瓶中。将滤液转移至配备有热电偶、加热罩、机械搅动器和带氮气入口的冷凝器的3颈1l圆底烧瓶中。将二氯甲烷(120ml，1872mmol，100质量％)经由冲洗所述1l烧瓶加入到烧瓶中。将烧瓶的内容物在减压下浓缩至大约140ml以得到黄绿色悬浮液。将混合物在155rpm搅拌下加热至40.5℃(回流)，以形成具有白色固体片的绿色悬浮液。回流5min后，将庚烷(100.0ml，683mmol，100质量％)加入到以上混合物中。批料温度从41.3℃下降至33.8℃，并且反应混合物是悬浮液。将混合物加热至45℃。混合物仍保持为上清液是琥珀色具有白色固体的悬浮液。回流是温和的。36分钟后(批料温度＝43.8℃)，将庚烷(120.0ml，819mmol，100质量％)添加到混合物中。批料温度下降至38.0℃。反应混合物是悬浮液。将混合物加热至40℃-45℃，并且接种0.3g3-氟-2-(甲基氨基)苯甲酸。反应混合物仍保持为上清液是琥珀色并且带有白色固体片的悬浮液。在t＝1h25min(t＝45.4℃)时，将庚烷(100.0ml，683mmol，100质量％)加入到混合物中，导致温度下降至41.0℃。在t＝2h13min(t＝45.6℃)时，将另外的庚烷(100.0ml，683mmol，100质量％)添加到混合物中，导致温度下降至41.7℃。在t＝3h07min(t＝45.5℃)时，加热停止。允许将混合物在氮气层下冷却至20℃-25℃。将悬浮液在环境温度下搅动12h。将混合物用配备在陶瓷布式漏斗中的1号whatman滤纸过滤至1l锥形瓶中。观察到固体快速沉降。母液是绿色的。圆底烧瓶的下半部分覆有薄的深琥珀色或棕色膜，所述膜是水溶性的。将1l圆底烧瓶用150ml庚烷洗涤，并且随后使用庚烷洗涤收集的灰白色固体。允许将滤饼通过在抽吸下在环境温度下干燥10min，然后在真空烘箱中在氮气冲扫下在45℃-50℃下干燥4h，随后在氮气冲扫下在环境温度下干燥10h。分离3-氟-2-(甲基氨基)苯甲酸(16.1g)，产率为68.1％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.23(dq,j＝7.9,1.6hz,1h),6.57(td,j＝8.0,4.4hz,1h),3.02(d,j＝6.8hz,4h)。13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ169.5,153.1,150.7,141.8,141.7,127.4,127.4,120.9,120.7,114.8,114.7,114.4,114.3,32.8。中间体c33-氟-2-(甲基(丙氧基羰基)氨基)苯甲酸将带有顶空机械搅动器、热电偶、氮气入口、玻璃挡板和冷凝器的20l带夹套的玻璃反应器用4升二氯甲烷冲洗，随后通过底部阀门进行氮气冲扫过夜。向反应器中加入3-氟-2-(甲基氨基)苯甲酸(1004.7g，5939.7mmol，100质量％)，随后加入二氯甲烷(6000ml，93400mmol，99.8质量％)以形成灰白色悬浮液。接下来，在环境温度下添加碳酸铯(1035.2g，3170mmol，99.9质量％)，随后添加水(6000g，333056mmol，99质量％)。在添加水之前，将批料温度从17.0℃升至29.6℃。在加入水的过程中观察到有气体产生。将无色双相混合物搅拌15min。批料温度是大约18.8℃。接下来，将氯甲酸正丙酯(806.0g，6445.4mmol，98质量％)加入到加料漏斗中。将反应混合物用乙二醇循环器冷却至15.0℃。将氯甲酸正丙酯从加料漏斗经1h添加到混合物中，同时在156rpm搅拌下将批料温度维持在15.0℃与20.0℃之间。添加结束后，批料温度是18.1℃。夹套温度升高至20℃。将白色乳状反应混合物搅动90分钟。停止搅动，并且允许使反应混合物沉降50min以分相。将浑蒙的底部富二氯甲烷层与水层分离并且转移至细颈大肚瓶中。接下来，将500g无水na2so4(s)和100g60-200目的硅胶添加到在细颈大肚瓶中的3-氟-2-(甲基(丙氧基羰基)氨基)苯甲酸的二氯甲烷溶液中。允许将二氯甲烷溶液过夜干燥。将含有3-氟-2-(甲基(丙氧基羰基)氨基)苯甲酸的二氯甲烷溶液经由10微米串列过滤器以除去固体na2so4和硅胶而从细颈大肚瓶转移至干净的20l反应器中。将细颈大肚瓶用1升x2的二氯甲烷冲洗以除去残余固体。在夹套温度设置为32℃、批料温度设置为15℃并且真空设置为200-253托的20l反应器中蒸馏掉二氯甲烷。蒸馏结束后，粗产物是浓稠的浅琥珀色浓浆。将溶液浓缩至3l二氯甲烷并且每次用3l二氯甲烷再填充至6l的最终填充体积。接下来，通过真空将1l二氯甲烷加入到在20-l反应器中的残余物中。3-氟-2-(甲基(丙氧基羰基)氨基)苯甲酸的溶液变得更浑蒙。使用具有1号滤纸的布氏漏斗将将溶液过滤至新的细颈大肚瓶中。将反应器用500mlx2的二氯甲烷冲洗，并且将冲洗液通过相同的布氏漏斗过滤。将所有滤液合并至细颈大肚瓶中并且在环境温度下在氮气下储存。观察到黄色固体沉降在细颈大肚瓶底部。将3-氟-2-(甲基(丙氧基羰基)氨基)苯甲酸在二氯甲烷中的溶液经由真空和1微米串列过滤器转移回至干净的20-l反应器中。滤液仍是轻微混浊的。将细颈大肚瓶用300mlx3的二氯甲烷冲洗并且将冲洗液经由1微米过滤器转移至反应器中。将反应器壁用500-ml二氯甲烷冲洗。将二氯甲烷溶液通过在减压下蒸馏浓缩直至体积小于2.0升。将反应器夹套的温度降低至30℃。破除真空并且将反应器用氮气填充。向反应器中添加2升环己烷，随后添加5.0g3-氟-2-(甲基(丙氧基羰基)氨基)苯甲酸晶种。晶种不溶解。允许将混合物在30℃下搅拌5-10min以形成浓稠浆料。经2分钟添加另外的环己烷(2.0l)。将夹套温度降低至25℃。允许将混合物搅拌40min。经2分钟添加另外的环己烷(2.0l)。将夹套温度降低至23℃。将悬浮液维持在23℃下60min。经2分钟添加另外的环己烷(2.0l)。将悬浮液搅拌20min。将夹套温度降低至19.0℃。将悬浮液维持在19℃-21℃下10h。浆料在过夜老化后沉降良好。获得上清液的样品，并且基于9.5l的总体积来评估损失。将浆料经由具有1号whatman滤纸的陶瓷布式漏斗过滤以收集固体。干燥时，固体是结晶状的并且是白色的。将湿饼用环己烷(约2000mlx3)洗涤，随后干燥10min。饼的体积是4933cm3。将湿饼转移至四个派热克斯玻璃托盘中，以进行加热干燥。在真空烘箱中在约35℃-40℃下在氮气冲扫下继续干燥12h以得到1302.9g3-氟-2-(甲基(丙氧基羰基)氨基)苯甲酸，产率为85.9％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)(3:1旋转异构体混合物)δ13.2(brs,1h),7.72-7.67(m,1h),7.58-7.52(m,1h),7.49-7.43(m,1h),4.06-3.95(m,0.50h),3.90–3.80(m,1.50h)3.12(s0.75h),3.12(s2.25h),1.67–1.58(m,0.50h),1.42–1.34(m51.50h),0.93(t,j＝7.5hz,0.75h),0.67(t,j＝7.5hz,2.25h)。13cnmr(101mhz,dmso-d6)(旋转异构体混合物)δ165.8,159.0,156.6,154.3,131.6,131.0,128.7,128.6,126.3,119.9,119.7,66.6,66.4,36.9,36.4,36.4,21.8,21.5,10.0,9.8。hplc分析：柱：agilentzorbaxeclipseplusc183.5um4.6x150mm；柱温：40℃；溶剂a：在水中的0.01mnh4ooch:meoh(90:10v/v)；溶剂b：在meoh中的0.01mnh4ooch:ch3cn(70:30v/v)；稀释剂：在乙腈中0.25mg/ml；梯度：％b：0min.10％；10min.30％；20min.90％；20.1min.10％；停止时间25min；流速：1.0ml/min；波长：220nm；7-氟-1-甲基二氢吲哚-2,3-二酮的保留时间是10.7分钟。7-氟二氢吲哚-2,3-二酮的保留时间是6.8分钟。3-氟-2-(甲基氨基)苯甲酸的保留时间是5.9分钟。3-氟-2-(甲基(丙氧基羰基)氨基)苯甲酸的保留时间是12.0分钟。化合物1(s)-3-(丙-1-烯-2-基)环己-1-酮催化剂的制备：铑(i)(s)-(+)-5,5'-双[二(3,5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-二-1,3-苯并间二氧杂环戊烯将甲醇(320ml)加入到装备有顶空搅动器、氮气喷射管和与测氧计连接的出口的0.5l惰化的反应器中。通过在表面下方喷射氮气通过甲醇直至在顶部空间中检测到<300ppm的o2来将反应器惰化。加入s-(+)dtbm-segphos(77.3g，65.6mmol)和[rh(cod)cl]2(15.4g，31mmol)并且继续氮气喷射直至在顶部空间中检测到<300ppm的o2。通过冲扫低流量的氮气通过顶部空间，将混合物在恒定正氮气压力下在室温下搅动30min。初始的黄色浆料逐渐转化为含有少量固体(过量配体)的深红色溶液。经由31pnmr通过在13.1ppm(s)处的配体峰消失并且在26.10ppm和27.01ppm处出现新的连接物种的单峰确认连接完成。化合物i的合成将装备有顶空搅动器、热电偶、氮气喷射管、取样口、与乙二醇供给源连接的冷凝器、和与鼓泡器、流量计和测氧计顺序连接的氮气出口的20l带夹套的化学玻璃反应器使用氮气冲扫惰化。使用teledyne3110测氧计以监测惰化进程。在加入试剂前进行强力氮气冲扫直至氧气读数<300ppm。将庚烷(4.0l)、在庚烷(1.0l)中的2-环己烯-1-酮(1kg，10.4m)、在庚烷(1.0l)中的异丙烯基硼酸频哪醇酯(1.92kg，11.4m，1.1当量)、dipea(0.91l，0.67kg，0.50当量)、2,2-二甲基-1,3-丙二醇(1.19kg，1.1当量)在甲醇(0.12l)中在水(3l)中的溶液、和另外的庚烷(2.55l)通过真空顺序地加入到反应器中。加入后继续在表面下方氮气喷射通过经搅动的双相混合物直至在加入催化剂之前顶部空间中的氧气水平达到<300ppm。然后降低氮气流量，以在反应器中维持轻微正压。通过施加轻微氮气正压将催化剂浅色浆料从0.5l反应器底部的底部价值物(bottomvalue)经由惰化的特氟隆管转移至20l反应器中。转移小反应器的内容物，包括过量的未溶解的固体。在20l反应器上将夹套设置为60℃，并且将双相混合物在氮气下在55℃-58℃下剧烈加热和搅动。转移后，降低氮气流量以维持轻微正压并且使溶剂损失最小化。反应完成后，将反应混合物冷却至20℃-25℃。分离各相并且将有机相用1nhcl水溶液(v＝5.7l，0.55当量)洗涤以除去dipea，并且用水(2.5l)洗涤。从原水相中用庚烷(2x2l)进行反萃取两次，以带回另外的8mol％的产物。将所有的有机相合并并且精过滤回至干净的反应器中。在减压下除去庚烷(在45-55托下，30℃-40℃)以给出粗产物，将粗产物转移至装备有机械搅拌器、热电偶、30cmvigreaux柱、含有用于测量蒸气温度的热电偶的蒸馏适配器、冷凝器(乙二醇)和附接在接收烧瓶上的特氟隆管的2l的4颈圆底烧瓶中。在10托压力下蒸馏，其中主要馏分含有在85℃-92℃沸腾的产物，以得到1.18kg(原样85mol％，修正82.1％)的(s)-3-(丙-1-烯-2-基)环己-1-酮。手性gc：supelcoalphadex12030x0.25mmx0.25μm，入口200℃，分流比30:1，载气：氦气，恒定流量1.9ml/min，烘箱程序：以2℃/min80℃至110℃，然后以20℃/min至220℃，检测器：fid250℃；对于希望产物的rt：14.4min。化学纯度：97.1gcap。手性纯度：ee＝99.6％。1hnmr(cdcl3):1.57-1.70(m,12h),1.75(s,3h),1.91-1.96(m,1h),2.05-2.12(m,1h),2.26-2.46(m,5h),4.73(s,1h),4.78(s,1h)。化合物2(s,e)-4-溴-5-氟-2-(2-(3-(丙-1-烯-2-基)亚环己基)肼基)苯甲酸将在庚烷中的(s)-3-(丙-1-烯-2-基)环己-1-酮(50.00ml，33.4mmol，0.667mmol/ml)溶液添加到化学玻璃反应器中。接下来，添加75mlmeoh。在60托/50℃夹套温度和75ml恒定体积下在添加300mlmeoh的情况下将meoh溶液蒸馏。将反应器的内容物冷却至20℃。将2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸(8.5415g，29.918mmol)添加到反应器中。将反应混合物在20℃下搅拌。30分钟后，固体材料溶解以形成澄清棕色溶液。2.0h后，在缓慢搅动(rpm＝100)下，将水(25.0ml)经25min添加到反应混合物中。另外的1.0h后，过滤浆料(快速，<3秒)。将饼用2x25ml的meoh/h2o(3:2)洗涤。将饼在真空下在55℃下干燥过夜以得到(s,e)-4-溴-5-氟-2-(2-(3-(丙-1-烯-2-基)亚环己基)肼基)苯甲酸(10.5701g；产率95.7％)。hplc方法：柱：zorbaxeclipseplus1.8umc8(4.6x50mm)；注射体积：10μl；流动相a：在乙腈中的0.05％tfa:水(5:95，v/v)；流动相b：在水中的0.05％tfa:乙腈(5:95，v/v)；梯度(％b)0min(30％)，14min(100％)，15min(30％)；流速：1.0ml/min；波长：对于ipc为240nm；柱温：25℃；ipc样品制备：溶解10μl反应混合物并且用meoh稀释至1.5ml；hplc结果：中间体a2，0.87min；化合物2，9.97min。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.54(s,1h),10.76(d,j＝26.5hz,1h),7.73(明显的三重峰,j＝6.32hz,1h),7.64(dd,j＝9.35,1.26hz,1h),4.77-4.75(m,2h),2.68-2.61(m,1h),2.46-2.44(m,1h),2.27-2.12(m,2h),2.06-1.97(m,1h),1.96-1.86(m,1h),1.82-1.80(m,1h),1.75-1.74(m,3h),1.50-1.41(m,2h)。13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ168.67,152.76,152.73,150.71,148.41,148.38,148.20,145.10,117.45,117.21,116.45,116.40,115.76,115.74,115.54,115.52,109.64,109.39,108.88,108.85,108.83,108.80,44.80,43.72,34.22,30.89,30.08,30.05,25.42,25.39,24.15,20.60,20.44。化合物3(s)-5-溴-6-氟-2-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酸将氯化锌(8.7858g，64.46mmol)和(s,e)-4-溴-5-氟-2-(2-(3-(丙-1-烯-2-基)亚环己基)肼基)苯甲酸(17.0011g，46.05mmol)添加到化学玻璃反应器中。接下来，添加乙酸异丙酯(170ml)。将反应器的内容物在69.5℃下加热71h，并且然后冷却至室温。添加2-methf(205ml)和在水(85ml)中的hcl(1mol/l)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。允许各层分离。将有机层用水(85ml)洗涤。分离各层并且将有机层精过滤。将富有机层在220托和70℃夹套温度下蒸馏至85ml(5.0ml/g的(s,e)-4-溴-5-氟-2-(2-(3-(丙-1-烯-2-基)亚环己基)肼基)苯甲酸)。接下来，以120ml(7.0ml/g的(s,e)-4-溴-5-氟-2-(2-(3-(丙-1-烯-2-基)亚环己基)肼基)苯甲酸)的恒定体积在220托和70℃夹套温度下在连续添加乙腈(350ml，20ml/g)的情况下将溶液蒸馏。添加另外的ch3cn以使浆料体积＝153ml(9.0ml/g的(s,e)-4-溴-5-氟-2-(2-(3-(丙-1-烯-2-基)亚环己基)肼基)苯甲酸)。将浆料加热至82℃的批料温度。3.0h后，将浆料经2.0h冷却至20℃。将浆料在20℃下搅拌另外的14h。过滤浆料并且将饼用乙腈(2x17ml，1.0ml/g的(s,e)-4-溴-5-氟-2-(2-(3-(丙-1-烯-2-基)亚环己基)肼基)苯甲酸)洗涤。将湿饼在真空烘箱中在50℃-55℃的温度范围下干燥过夜以得到(s)-5-溴-6-氟-2-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酸(7.8991g；产率48.7％)。hplc方法：柱：agilentzorbaxeclipseplus1.8μmc8(4.6x50mm)；注射体积：10μl；流动相a：在乙腈中的0.05％tfa:水(5:95，v/v)；流动相b：在水中的0.05％tfa:乙腈(5:95，v/v)；梯度(％b)0min(30％)，14min(100％)，15min(100％)；流速：1.0ml/min；波长：对于ipc和分离产物为240nm；柱温：25℃；ipc样品制备：1ml/100ml，在四氢呋喃中；分离样品制备：0.25mg/ml，在四氢呋喃中；hplc结果：化合物3，8.86min；化合物2，10.0min。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.41(s,1h),11.03(s,1h),7.45(d,j＝9.85hz,1h),4.79(明显的二重峰,j＝4.55hz,2h),3.21-3.17(m,1h),2.95(dd,j＝17.18,4.80hz,1h),2.91-2.83(m,1h),2.61(dd,j＝16.93,10.61hz,1h),2.41-2.35(m,1h),2.01-1.95(m,1h),1.79(s,3h),1.67-1.57(m,1h)。13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.64,166.61,152.72,150.42,148.44,139.96,131.90,127.44,127.43,112.40,112.33,109.67,109.54,109.39,109.19,109.14,28.28,27.79,22.20,20.69。化合物4(s)-5-溴-6-氟-2-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺将乙腈(70ml)添加到化学玻璃反应器中，随后添加(s)-5-溴-6-氟-2-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酸(7.0150g)。接下来，添加1,1'-羰基二咪唑(4.2165g，26.004mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌(rpm＝100)5.0h。将浆料冷却至3℃。在小于2min内添加氨(30ml，200mmol，30质量％)。将浆料在3℃下搅拌17.5h。经5min添加水(70ml)。将浆料在3℃下搅拌3h。过滤浆料并且将湿饼用2x50ml的ch3cn/h2o(1:1)洗涤。将湿饼在真空下在55℃下干燥过夜以得到(s)-5-溴-6-氟-2-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺(5.2941g；产率75.8％)。hplc方法；柱：agilentzorbaxeclipseplus1.8μmc8(4.6x50mm)；注射体积：10μl；流动相a：在乙腈中的0.05％tfa:水(5:95，v/v)；流动相b：在水中的0.05％tfa:乙腈(5:95，v/v)；梯度(％b)0min(0％)，8min(100％)，10min(100％)；流速：1.0ml/min；波长：对于ipc和分离产物为240nm；柱温：25℃；ipc样品制备：将10μl反应混合物溶解于1.0ml0.05v％dbu/meohd中；产物样品制备：将产物以1mg/ml溶解于meoh中；hplc结果：化合物4，6.39min；化合物3，6.80min。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.05(s,1h),8.11(s,1h),7.59(d,j＝10.36hz,1h),7.55(brs,1h),4.78(brs,2h),3.18(brd,j＝14.65hz,1h),2.94(dd,j＝16.93,4.80hz,1h),2.88-2.82(m,1h),2.62(dd,j＝16.93,10.61hz,1h),2.40-2.34(m,1h),1.98(d,j＝11.87hz,1h),1.78(s,3h),1.66-1.56(m,1h)。13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.64,152.68,150.38,148.47,139.47,131.71,127.02,127.01,115.36,115.28,109.53,108.66,108.61,107.47,107.19,28.24,27.87,22.21,20.67。化合物5(s)-5-溴-6-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺将二氯甲烷(100ml)和(s)-5-溴-6-氟-2-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺(ppp，10.0016g，28.48mmol)添加到250ml化学玻璃反应器中。将浆料冷却至5℃。接下来，在搅动(rpm＝250)下经0.5h添加三氟乙酸(14.68g，128.7mmol)同时将内部温度维持在小于10℃。将温度升至14℃并且将反应混合物在14℃下搅拌17.5h。接下来，添加60mlmeoh以溶解稀浆料。将溶液冷却至-10℃。将溶液在80托下蒸馏同时使夹套温度从-10℃逐渐升至20℃。将溶液蒸馏至约60ml的体积。使内部温度从-7℃变为-2℃。溶液变为重浆料。在80托下在20℃夹套温度下在添加120mlmeoh的情况下60ml体积下继续蒸馏。使内部温度从-2℃变为15℃。溶液变为重浆料。蒸馏变慢。将真空压力变为60托，并且在20℃夹套温度下继续蒸馏至40ml浆料体积。批料温度从12℃达至13℃。喷洒meoh(20ml)以从反应器壁上洗掉固体壳，但无效。将nh3水溶液(30.0ml，400mmol，28质量％)喷洒至浆料(ph＝10.59)。上部反应器壁上仍保留一些固体壳。将浆料在20℃下搅拌0.5h(ph＝10.58)，然后在15min内加热至70℃。在上部反应器壁上的所有固体壳溶解。接下来，经15min的时间添加水(40ml)。溶液在70℃下仍保持为澄清溶液。将浆料用固体(s)-5-溴-6-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺(约5mg)接种。晶种残留但在70℃下仍观察到少量另外的结晶。将浆料在70℃下(夹套温度＝80℃)加热0.5h，并且然在0.5h内后冷却至20℃。在65℃下，混合物变浑浊。将混合物在20℃下搅拌65h。过滤混合物。将饼用2x15ml的meoh/h2o(1:1)洗涤。将湿饼在真空下在65℃下干燥24h，给出(s)-5-溴-6-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺(9.1741g；产率87.3％)。将(s)-5-溴-6-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺在meoh/mtbe/正庚烷(1:4:8)中结晶。将(s)-5-溴-6-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-8-甲酰胺(8.0123g)