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基于葫芦脲的水凝胶的制作方法
【专利摘要】本发明提供了水凝胶，其中所述水凝胶具有超分子交联网络，其可获得自或获自包含主体，如葫芦脲，和具有合适的客体官能团的一种或多种聚合物的含水组合物的络合作用。在含水组合物中的一种或多种聚合物可以具有50kDa或更大的分子量，如200kDa或更大。所述水凝胶可以保留成分，如治疗性化合物或生物分子。所述水凝胶适用于医学。
【专利说明】基于葫芦脲的水凝胶
[0001] 相关申请
[0002] 本案涉及并要求于2012年2月20日提交的GB 1202834. 6和于2013年1月30 日提交的GB 1301648. 0的优先权，两者的全部内容以引用方式结合于本文。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及基于葫芦脲交联超分子网络的水凝胶，用于制备上述水凝胶的方法， 以及它们在递送保留在水凝胶内的成分的方法中的应用。
【背景技术】
[0004] 水凝胶是三维交联的聚合物网络，其截留和贮存大量的水。鉴于它们与软生物组 织的相似性和可变的机械性能，即，从软弱到硬韧，它们在各种生物医学和工业应用中越来 越重要。
[0005] 可以利用共价或非共价方式来制备水凝胶。大多数共价交联的聚合物水凝 胶是脆性的，具有较差的透明性，以及在网络破坏以后缺乏自修复的能力（Peppas et al. Annu. Rev. Biomed. Eng. 22000, 9-29)。已经解决这些缺点：通过采用动态的和可逆的 非共价相互作用作为在水凝胶中的结构交联（直接形成），或驱动纳米纤维形成，其缠 绕随后导致水凝胶形成（间接形成）（Estroff et al. Chem. Rev. 2004, 104, 1201-1217 ; Wojtecki et al. Nat. Mat. 2010,10,14-27)。存在无数的小分子，其自组装成长纤维，从 而导致水凝胶形成。其极好的例子是由Stupp和同事开发的两亲性肽系列（Hartgerink et al. Science 2001,294,1684-1688)。以这种方式，可以制备相对于水具有低材料负荷 (0· 5wt%肽+0· 5wt% CaCl2)的相对较强的水凝胶（G，= lkPa) (Greenfield et al· Langmuir 2010, 26, 3641-3647)。然而，存在少得多的直接水凝胶形成的例子，尤其是那些具有高含水 量（>97% )的水凝胶。
[0006] 依据超分子聚合物的较宽的优先级，很明显，仅存在极少的在水介质中起作用 的非共价系统（§;[此681]^6七31.3(^611。6 1997,278，1601-1604;6代6€6七31.〇16111· Rev. 2009, 109, 5687-5754)。这些包括环糊精和葫芦[η]脲的主体-客体相互作用、疏水 性、离子、和一些金属-配体相互作用。先前已经进行多次尝试以从环糊精来开发水凝 胶，然而，它们已内在受限于CD与它们的客体的低结合亲和力，其已导致较差的机械性能 (Kretschmann et al. Angew. Chem. Int. Edit. 2006, 45, 4361-4365 ；ffu et al. Langmuir 2008, 24, 10306-10312 ;Koopmans et al· Macromolecules 2008,41,7418-7422)。此外， 离子相互作用对于水介质的离子强度是极为敏感的并经常改变pH，同时在许多应用中必 须避免在金属 -配体对中使用过渡金属，这是由于对毒性和环境的关切（Van Tomme et al.Biomaterials 2005, 26, 2129-2135 ；Hunt, J. et al. Adv.Mater. 2011, 23, 2327-2331 ； Wang et al· Nature 2010,463,339-343)。已广泛研究了通过嵌段共聚物的疏水缔 合来形成热活化水凝胶，上述嵌段共聚物通常包含两个或两个以上的显示低临界溶 解温度（LCST)的嵌段，例如N-异丙基丙烯酰胺或Pluronics(Loh et al.Macromol. Symp. 2010, 296, 161-169 ;Loh et al. Biomacromolecules 2007, 8, 585-593)。虽然这些材 料已经表明用于生物医学应用如组织工程的潜力，其基于在生理温度下它们的自发形成和 生物相容性，但还没有证实它们在其它行业中的适用性。
[0007] 生物材料是设计材料的迅速发展的领域，其通常显示类似于生物物质的性能 或是生物相容的以及可用于重要的生物学应用如药物递送和组织工程。水凝胶是一种 类型的生物材料，鉴于它们与软生物组织的相似性和高度可变的机械性能，其已表明 它们本身是尤为重要的用于药物递送和组织工程应用的候选物（Lutolf et al.Nat. Mat. 2009, 8, 451-453 ；Staats et al. Nat. Mat. 2010, 9, 537-538 ；Nochi et al. Nat. Mat. 2010, 9, 572-578)。已深入研究了存在的许多系统的用于药物递送的持续的 药物释放、伤口覆盖和用于癌症治疗的化学敏化（Loh et al.J. Control. Release 2010, 143, 175-182 ；Loh et al. J. Phys. Chem. B 2009, 113, 11822-11830 ；Loh et al .Biomaterials2008, 29, 2164-2172 ；Loh et al.Biomaterials 2008,29,3185-194 ； Loh et al. Biomaterials 2007,28, 4113-4123 ；Li et al.Biomacromolecules 2005, 6, 2740-2747)。
[0008] 在这些配方中经常需要聚合物组分的高浓度，有时需要大于15wt%，并且这样的 配方常常表现出较差的弹性和药物的强"突发"释放。这些缺点已使得上述系统不适用于 许多生物医学应用（Esposito et al.Int.J.Pharm. 1996, 142, 923 ;Katakam et al.Int. J. Pharm. 1997, 152, 53-58)。最近，已描述了，基于聚（PEG/PPG/PHB聚氨酯）的生物相容 的热胶凝聚合物需要相对较低的聚合物浓度（5wt%)以在加热以后由水溶液形成水凝胶 (Loh et al· Biomacromolecules 2007,8,585-593)。此外，这些三嵌段共聚物的水解降 解性允许它们的蛋白释放的进一步的可调性，其显示在体外延长最高达约75天（Loh et al· Biomaterials 2007, 28, 4113-4123)。
[0009] 一些本发明人已先前描述了基于通过CB[8]连接在一起的聚合物的网络的水凝 胶（Appel et al· J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14251-14260)。这样的水凝胶的目的是促进 智能的自修复材料、自组装水凝胶、和受控溶液粘度领域的进展。用于水凝胶的聚合物具 有10. 1至37. lkDa的分子量和1. 11至2. 42的多分散值。聚合物的至少一种具有10. 1至 21. 8kDa的分子量，以及聚合物的至少一种具有1. 53至2. 42的多分散值。聚合物的官能度 为4. 3至10. 1%。水凝胶是基于，借助于葫芦脲钳制（handcuff)，基于聚苯乙烯的聚合物 与基于聚丙烯酰胺的聚合物的非共价连接。
[0010] 虽然一些本发明人已将在以上工作中描述的网络称作水凝胶，但这是简单方便的 术语来指获得的材料。公认的是，上述材料可被称为粘弹性材料。这种材料的流变性能不 是理想的。例如，当在10%应变下通过动态振荡流变学来分析材料的流变性能时，观测到在 较高频率下相对于储存模量（G'），损耗模量（G"）占据主导地位。因此，在20rad/s或更高 的频率下，损耗模量是占优势的。在较低的频率下，储存模量是占优势的。因此G'和G"不 是线性的并且在振荡流变学中不是平行的。
[0011] 早期的工作还描述了材料相对于高剪切的牛顿特性（如在稳定剪切测量下测得 的）以及粘度的随后的灾难性损失。例如，在〇. 1至301/s的剪切速率下，上述材料具有8 至50Pa s的粘度。在剪切速率的此范围内，粘度基本上保持恒定。在高于301/s的剪切速 率下，粘度急剧下降。