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专利名称：环糊精制剂的制作方法
环糊精制剂 发明领域
本发明涉及包含环糊精的组合物。更特别地是，本发明涉及包含 一种或多种环糊精化合物的药用和化妆用组合物。
背景
长久以来用于治疗和预防传染性疾病的药物和疫苗就被人们所了 解。尽管多年来用于细菌感染的许多有效药物不断研制，但有效用于 治疗或预防病毒感染的药物却仅仅在最近才被发现。
现有的大多数抗病毒药物针对的是会引起性传播疾病(STDs)的 病毒。由传染性病毒物质(infectious viral agents)所引起的STDs 的非限制性实例包括生殖器疱渗(由单纯疱渗病毒或HSVs所引起)； AIDS(由人免疫缺陷病毒或HIV所引起)；生殖器疣(由人乳头状瘤病 毒或HPVs所引起)，痉挛性瘫痪和成人T细胞白血病(由1型人类 T-细胞白血病或嗜淋巴细胞病毒(HTLV-1)所引起)，和病毒性肝炎 (由肝炎病毒如乙型肝炎病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV)所引起)。
据估计全世界每年处方用于治疗由传染性病毒物质所引起STDs 的各种药物费用超过40亿美元。例如，泛昔洛韦、阿昔洛韦、喷昔洛 韦(penciclovir)、伐昔洛韦，以及膦曱酸都是治疗HSV-相关疾病 的药物。这些活性剂(agents)可迅速治愈和消除原发和再发性生殖器 疱疹发作时症状；然而阿昔洛韦(也被称作ACV)的临床应用(当前抗 疱疹用药的"金标准")是有限的。而且许多副作用如恶心、腹泻、头 痛与这些抗病毒活性剂有关。例如静脉注射膦甲酸时，可能会有数个 毒性作用，如可逆性肾功能损伤或诱发癫痫(induction of seizures)。 而且这些药物不能治愈疱療感染，而是通过抑制活跃的 病毒复制来抑制该疾病症状的。
5环糊精虽然不属于传统的抗病毒剂范畴，但已发现其在治疗和预 防由传染性病毒物质引起的疾病上有效。由于对有效抗病毒剂的持续 需求和非传统抗病毒剂的可用度，因此具有能够治疗或预防病毒感染 的化妆用或药用组合物是很有益处的。尤其是，具有可有效用于治疗
或预防STDs如HSV相关疾病的组合物是很有益处的。进一步说，有 特定制剂形式的抗病毒的组合物(该制剂特别定位于各种病毒性病症 的"皮渗(breakouts)"相关区域)是很有益处的并且还是方便和不连 续的。
发明摘要
本发明提供了药用和化妆用的包含环糊精的组合物，从而使得该 组合物特别地是用于治疗和预防病毒感染。该组合物被用于各种制剂 中从而使该组合物可被方便和不连续给药。
本发明所述的组合物特别是可用于治疗STDs。例如，该组合物可 用于治疗由野生型疱疹病毒如HSV-1或HSV-2以及耐药疱疹病毒 (例如耐阿昔洛韦疱渗病毒)引起的感染。此外，该组合物可用于治疗 由Epstein-Barr病毒(EBV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、肝炎病毒如HBV 或HCV、巨细胞病毒、传染性软疣病毒，或痘病毒(例如牛痘)引起的 感染。本发明所述的组合物可用于治疗原发病毒感染或再发病毒感染， 并且因此可被应用于其中存在活跃原发病毒感染的局部部位或已知表 现出再发病毒感染的部位。在本发明的一个实施方案中，该组合物特 别是用于对抗由疱疹病毒引起的病毒感染。在另一实施方案中，该组 合物特别是用于对抗由痘病毒引起的病毒感染。
如上所述，本发明所述的组合物通常包含一种或多种可有效对抗 病毒感染的环糊精，并且该类环糊精可包含所述组合物中所提供的唯 一活性成分。但在其它实施方案中，该组合物可包含一种或多种其它 的抗病毒药物。这些其它的抗病毒药物可以增强该环糊精的疗效或只 是起到除环糊精有效作用外的作用。该组合物中可能包含的其它病毒 剂的非限制性实例包括泛昔洛韦、阿昔洛韦、伐昔洛韦、膦甲酸钠 (foscamet),以及喷昔洛韦。在本发明另一实施方案中，本发明的组合物还包含阿昔洛韦。
本发明所述的组合物通常包含一种或多种以该组合物总重计数量
在约0. 1%至约50重量％的环糊精。该环糊精组合物可根据组合物类型 和该组合物的预期用途而在一定范围内变化。
除上述的抗病毒剂外，本发明所述的组合物可进一步地包含有效 用于治疗或预防病毒感染的其它物质。例如，该组合物可包含抗逆转 录病毒剂，如核苷类似物逆转录酶抑制剂、非核普类似物逆转录酶抑 制剂，或蛋白酶抑制剂。
在某些方面，本发明提供了用于其中存在活跃原发病毒感染的部 位或已知表现出再发病毒感染部位的药用或化妆用组合物。在具体的
实施方案中，所述的组合物含有0=1%至50重量。/。的环糊精或其衍生 物和适当的药用或化妆用辅料，从而使该药用或化妆用组合物为非水 基凝胶、鼻或咽喉喷雾剂、适用于粘膜的水凝胶，或唇骨的形式。特 别是该药用或化妆用辅料可从以聚乙二醇为基础的组分
(polyethylene glycol-based components)、 多元醇、电解质类，和 蜡类组分中进行选择。在一些实施方案中，所述的环糊精为存在于具 抗病毒活性组合物中的唯一物质(agent)或其并不是以与其它具抗病 毒活性的化合物的包合络合物形式存在的。
另一方面，本发明提供了一种凝胶组合物。该类组合物优选地是 以用于明显有病毒感染体征的区域局部给药形式存在的。例如，该凝 胶可以用于表现出HSV感染(例如"唇疱疹")的口腔溃疡给药形式存 在。
在一具体的实施方案中，本发明提供了一种包含一种或多种环糊 精或其盐或其衍生物的非水基凝胶组合物。该组合物进一步优选地包 含一种或多种以聚乙二醇为基础的成分。根据本发明此类凝胶特征在 于该凝胶为非水基凝胶。也就是说，该凝胶基本上是无水的。在其它 实施方案中，该凝胶还是无防腐剂的。
另一方面，本发明提供了特别适用于鼻和咽喉给药的组合物。例 如，在一实施方案中，本发明提供了一种可喷射组合物(sprayablecomposition)。通过直接向一个或两个鼻孑L喷射所述组合物从而可向 鼻道输送该类可喷射组合物或通过向嘴中喷射，特别是绕过 (by-passing)嘴前面的部分和直接施用于咽喉区而可将其输送到咽 喉。在一具体的实施方案中，本发明提供了一种包含一种或多种环糊 精或其盐或其衍生物和水的可喷射组合物。该可喷射组合物可进一步 包含一种或更多种多元醇。
依照本发明的这一方面，在其它实施方案中提供了鼻凝胶组合物。 该鼻凝胶组合物不同于上述的局部给药凝胶，因为该鼻凝胶组合物是 被制备成用于直接接触粘膜的。特别是本发明所述的鼻凝胶组合物优 选地包含一种或多种非刺激性的或可緩解粘膜(如哺乳动物鼻中的粘 膜)的载体或溶剂。在一具体的实施方案中；根据本发明一种鼻凝胶组 合物包含一种或多种环糊精或其盐或其衍生物、载体、和增稠剂。
另一方面，本发明提供了化妆用组合物，其特别适合局部用于易 于感染或明显表现出病毒感染症状的哺乳动物皮肤部位。例如，在某 些实施方案中，本发明提供了唇骨组合物。
在一具体的实施方案中，本发明提供了一种包含一种或多种环糊 精或其盐或其衍生物，和一种或多种蜡类组分的唇骨组合物。在其他 实施方案中，该唇骨可包含其它的有益组分，如一种或多种紫外线过 滤组分(UV filter components).
本发明详细^兌明
参照本发明的具体实施方案，下文将对本发明进行更充分地描述。 实际上，本发明可体现于多种不同的形式中，并且不应被理解为是对 本文所列举的实施方案所作的限制；相反，提供这些实施方案是为了 使该公开符合其所适用的法律要求。说明书及附加的权利要求中使用 的，单数格式"一 (a) " 、 "一 (an)"、"该(the)"，除非 上下文中另有明确说明包括其所指对象的复数。
本发明提供了药用或化妆用组合物，该组合物是用于表现出活跃 病毒感染(例如，唇疱渗或表现出活跃病毒感染"皮渗"的其他体症)即缩短与病毒感染相关的 活跃皮渗的持续时间)和预防病毒感染(例如，预防再发性皮渗)。该 组合物特别是用于局部给药，诸如表现出病毒感染的溃疡。术语"局 部给药"适用其最广泛的意思包括向通常为开放环境的身体表面给药。 这就不仅包括皮肤还包括鼻腔和口腔通道。因此，局部给药可包括向 皮肤用药、向鼻腔通道用药，以及向口腔(包括咽喉上部)用药。本发 明所述组合物包含环糊精和适合的药用或化妆用辅料从而使得该药用 或化妆用组合物以一种向上述部位给药的形式存在。
环糊精类(Cyclodextrins)(其在19世纪末被第一次鉴定时被最 初称为木粉(cellulosine), 现在有时被称为环糊精 (cycloamyloses))组成了由5个或更多个通过cc -(1， 4)糖苷键链接 的ct-D-吡喃葡萄糖苷单元组成的环状寡糖系列，像直链淀粉(淀粉碎 片)。最小的(并非天然存在的环糊精)为五元大环。最大的、有良好特 性的环糊精含有32个1，4-脱水吡喃葡萄糖苷单元，但至少150元的 环状寡糖也是已知的(虽然通常很少具有混合物特征)。
已知最常见的环糊精类含有许多在一个环中呈6至8个单元排列 的葡萄糖单体。三种天然存在的环糊精为6、 7和8个糖环分子，通常 分别被称为ot-环糊精、^-环糊精，和Y-环糊精。出于代表性目的， 下面式(I)所示为环糊精的化学结构。环糊精在溶剂中最稳定的三维分子构型采取一种螺环状形式，该 螺环具上端(较大)和下端(较小)开口 ，其分别向溶剂环境呈现仲羟基 和伯羟基。螺环的内部是疏水性的因为在很大程度上糖苷的氧原子提 供了丰富的电子环境。早期研究表明环糊精类与许多化合物形成稳定 的、水性的复合体，并且当在环糊精腔的非极性环境中时，原子的相
互作用(Vander Waals)、热力学(氢键)、及溶剂(疏水性的)力通常被 认为是用化学物质形成该稳定复合体的原因。根据该复合的功能，环 糊精以前被用于与药物结合从而增加难溶性药物的溶解度，形成保护 药物的微环境，形成和保持稳定、均匀的分布，提供更多方便的物理 形式(例如混悬液至溶液或油至固体)，以及改变它们的物理特性(例 ^口气p未和p未道)。在综合超分子4匕学(Co迈/ re/ e/2s/Fe 5^/ r3迈o/eci;/flr C力e迈2'sfr/), I J, i^/劳橫(C/c/of/e;rfr2'"力(Lehn， Jean-Marie和 0sa， Tetsuo编辑)，Elsevier Science, Inc.中对环糊精进行了进一 步的一般描述，其全部被引入本文作为参考。
任何具抗病毒活性的环糊精化合物都可被用于本发明的组合物 中。特别是含有6至12个葡萄糖单元的环糊精可被用于本发明中。在 优选的实施方案中，用于本发明组合物中的环糊精包含BCD或其盐或 其衍生物。在其他实施方案中，用于本发明的环糊精可包含ot-环糊精(ACD)或其盐或其衍生物，或y-环糊精(GCD)或其盐或其衍生物。更 进一步地，用于本发明的环糊精可含有一种或更多种BCD、 ACD、或 GCD (或其盐或其衍生物)的各种不同组合。
除未取代的环糊精外，本发明所述的组合物可包含一种或多种环 糊精衍生物。本文所用环糊精衍生物是指通过化学反应从而向环糊精 分子中引入一个或多个不同化学部分，而改变其一个或多个羟基基团 的环糊精。因为每个环糊精羟基基团化学反应不同性，所以在制备衍 生物的反应过程中会形成数千个位置异构体和光学异构体的非晶混合 物。理论上一个环糊精分子(oc、 P或y)最多可以有3(n)个取代基， 其中n为组成环糊精分子的吡喃葡萄糖单元数量。这被称为置换度 (DS) 。 DS是指除氩以外的取代基，并且取代基可以全为一种取代基 或取代基的混合。本发明所用环糊精可有不同的置换度，通常高达100 %取代。在一些实施方案中，所述环糊精可以有较少的平均置换度 (mean DS)，如每个葡萄糖分子约有1. 5至2. 1个取代基单元(即大 约25%-33%的取代)。
本发明所用的环糊精衍生物可包含其一个或多个OH基团被OR基 团(其中R包含各种取代基)所取代的环糊精分子。在具体的实施方案 中，R包含任选地被一种或多种取代基如氨基、酰胺基、羟基、醚、 酯、或磺酰基取代了的直链或支链的烷基、烯基或炔基基团。在优选 的实施方案中，所述的烷基、烯基、和炔基包含1-8个碳原子、l-6个 碳原子，或l-4个碳原子。可出现在本发明所用环糊精中的，具体的、 非限制性的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、羟曱基、羟乙基、羟 丙基、羟丁基、及磺丁基醚。本发明其它有用的环糊精衍生物的实例 在美国专利4， 727， 064、美国专利5， 376， 645，以及美国专利6， 001， 343 中进行了描述，这些专利被全部引入本文作为参考。在一个优选的实 施方案中，本发明所述的组合物包含羟丙基BCD。
在一具体的实施方案中，本发明所用的环糊精包含羟丙基 BCD(P-环糊精，2-羟丙基醚)。该环糊精易溶于水并有小于100%的 DS,如每个葡萄糖分子大约有0. 4至1.5个取代单元。当然，根据本发明可使用其它环糊精衍生物或其组合，特别是表现出抗病毒活性的 衍生物。
如前文所述，环糊精因其与活性物质结合从而提高了活性物质的
溶解度或其他改善制剂物理特性的用途而被人们所熟知。根据本发明， 环糊精本身被用来作为治疗或预防病毒感染的活性物质。在下文中对
环糊精的该类抗病毒活性有更充分的说明。
环糊精。因此，本发明的制剂可被特别地描述为排除任何其他抗病毒 药。在更广泛的意义上说，本发明所述的制剂可特别地被描述为不包 括任何其他活性物质的。尤其是本发明所述的制剂可被描述为含有一 种环糊精，其中该环糊精不是以与其他药用活性化合物的包合络合物 的形式存在。
当然，本发明并不仅仅限于环糊精为唯一活性物质的制剂。相反， 因为可以确定的益处，还可通过包含一种或多种其它活性物质如抗生 素、镇痛药、抗菌药、抗真菌药、消炎药等来对本发明的制剂进行优 化。而且在一些实施方案中，本发明所述制剂可包含一种或多种其他 抗病毒剂。当此类其它活性物质存在时，优选该其它物质特别是不以 与环糊精的包合络合物的形式存在的。
抗病毒活性
除了用作药物载体和改性剂外， 一些数据表明环糊精特别是P -
环糊精(或BCD)具有抗HIV-1的活性(参见，例如美国专利专利号 6， 835， 717)。近来许多研究表明环糊精还具有抗其它类型病毒的抗病 毒活性。例如美国专利申请出版物2003/0220294 (被全部引入本文) 公开了 BCD具有对抗多种病毒如HSV、牛痘、Epstein-Barr病毒，及 HCV的特殊抗病毒活性。因此，包含一种或多种环糊精或其盐或其衍 生物的本发明组合物对治疗或预防病毒感染是有效的。
本文所用"治疗"是指可改善至少一种病毒感染症状、预防现 有的病毒感染恶化、出现一种或多种病毒症状后预防其他症状出现，或缩短病毒感染的(原发或再发病毒感染)活跃皮渗的持续时间。术语 "预防，，是指减弱或减少病毒引起感染或疾病(如通过影响进入病毒后 事件)的能力。例如"预防"可指减弱原发感染或病毒的传播。
HSV
超过4000万的美国人患有由HSV-1引起的唇疱渗(一种普通的口 腔疱渗)。HSV-1可通过口腔分泌物(如接吻时或使用受污染的食物制 品和器具)传播。HSV-1还与大约5-10%的生殖器疱渗感染有关。通常 首次口腔HSV-1疱瘆感染发生在儿童期(例如通过与受感染的成人偶 然接触)，因此不属于STDs。
大多数的生殖器疱渗(全球增长最快的STDs之一)是由HSV-2引发 的。全球大约有8600万人感染了 HSV-2，其中2200万人表现出通常 每年发作5至8次的疼痛的生殖器水疱和溃疡症状。生殖器疱疹感染 的人群中只有2. 6%的人具有显性感染。无论症状存在与否，HSV-2 可通过直接的身体接触和/或通过口腔或生殖器分泌物传播。
原发疱渗病毒感染是通过口腔或咽喉中的粘膜破损，通过眼或生 殖器，或直接通过皮肤上的轻微擦伤而产生的。由于HSV-1的全球传 播，大多数个体1-2岁时被感染。通常最初的感染没有症状，但可能 会有轻微的局部水疱。接着产生局部增殖，然后产生病毒血症和全身 感染。通常伴随终身潜伏感染和周期性发作。
在初次(原发)感染期，疱瘆病毒进入外周感觉神经并沿轴突移动 到中枢神经系统(CNS)中的感觉神经神经节上，因而避开了免疫应答。 在神经细胞潜伏感染期，病毒DM以附加体存在(即其不是整体的)。 然而存在有限的维持潜伏期所需的特定病毒基因表达。各种影响免疫 系统或激素平衡的干扰如物理创伤、紫外线(辐射)、激素、压力、手 术创伤，或心理创伤都会诱发其发作。
潜伏病毒复活会导致疾病的再次发作。在再发性感染期，病毒被 再次活化并从感觉神经神经元传输至体表，再次感染皮肤并复制(其可 引起组织损伤)。虽然痛苦，但大多数再发性感染会自发消退，通常以后会再次出现。更为严重的情况包括疱疹性角膜炎(重复感染引起的 可导致失明的角膜溃疡)和脑炎(非常罕见并且通常致命)。通常生殖器 疱渗是性传播的，因此可以通过使用适当的阴道抗病毒剂减少或消除 其发生。
Epstein-Barr病毒(经常被称为EBV)是疱渗病毒属中的另 一成员 并且是最常见的人类病毒之一。该病毒在世界各地都有发生，并且大 多数人在一生的某个时候会感染EBV。当在青春期或年轻时感染了 EBV 时，其会在35-50%的时间里引发传染性的单核细胞增多症。传染性单 核细胞增多症的症状有发热、咽喉痛，以及淋巴结肿大。有时可能会 发展成脾或肝肿大。可能会发生心脏问题或中枢神经系统问题。EBV 还会造成人体免疫系统某些细胞中的终生潜伏感染。这种病毒的极少 数带菌者最后会出现Burkitt's淋巴瘤和鼻咽癌。EBV在这些恶性肿 瘤中发挥着重要的作用，但很可能它并不是这些疾病的唯一原因。目 前除治疗其症状外，还没有用于传染性的单核细胞增多症的特异疗法。
人乳头状瘤病毒
近年来，在美国HPVs已被证明是一类最常见的性传播病毒。目前 超过2000万美国人感染上性传播HPVs(其为可引起生殖器疣(尖锐湿 疾)的双链DM病毒)。据估计在其一生的某个时期约75%的成人感染 了生殖器HPV。虽然有超过65个类型的HPV,但超过90%的生殖器疣 病例是由于6型HPV和11型HPV引起的，但感染特定类型的HPV(主 要为16、 18、 31和45型)会导致生殖器上皮中新生物的改变从而引发 下生殖道癌，包括常见的妇女宫颈癌。而且科学家们已经发现了几种 类型HPV与许多癌症发生之间的联系，包括口癌和肛门生殖器区域的 癌症如宫颈、外阴、肛门和阴茎癌。由于接触性传染以及可能致癌， 因此HPV感染需要治疗。
根据如大小和部位等因素，生殖器疣的治疗可通过几种方法。未 稀释的三氯乙酸制剂(TCA)可被应用于感染区域并在在数小时后将其 洗掉。另一种治疗是将20。/。鬼臼树脂溶液应用于感染区域并稍后将其洗掉。由于其可通过皮肤吸收并可能引起嬰儿出生缺陷，孕妇不应使 用鬼臼树脂。尽管与鬼臼树脂一样在怀孕期间应避免使用但还可处方
使用5%的5-氟尿嘧啶乳青。此外，可以用破坏性的方法如冷冻手术 (冷冻)或电烙术(烧)去除小疣。有时需用外科手术去除未经过其他治 疗的大疣。用常规治疗可能产生的副作用包括疼痛、烧伤、炎症、皮 肤糜烂、结疤以及红斑。
当用传统方法将疣除去而后其又复发时，使用药物ot干扰素。在 由NIAID及其他组织支持的研究中，研究人员发现干扰素治疗消除了 大约一半病人的疣。但对于一些病人来说可能需要第二个疗程。虽然 这些治疗能够消除疣，但它们不能治愈该疾病，而且疣通常在治疗后 会再次出现。
肝炎病毒
乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒(HBV)引起的性传播疾病。慢性感 染可导致严重的肝损伤(肝硬化)和肝癌(肝细胞癌)。丙型肝炎为一种 新出现的严重肝病，对于IV药物滥用者和性滥交者来说具有极高的风 险。该疾病由丙型肝炎病毒(HCV)引起，与HBV不同，该病毒无论被 感者的年龄如何都会导致感染并且因此具有更高的导致肝硬化和肝细 胞癌的可能性。
人巨细胞病毒及传染性软疣病毒
除疱渗病毒、HPVs和肝炎病毒这些可在健康个体中引起疾病的病 毒(原发性病原体)夕卜，人巨细胞病毒(HCMV)和传染性软疣病毒(MCV) 是其它能够性传播并引起机会致病菌感染的病毒的实例。 一般而言， 通常当在免疫缺乏人中(如患有AIDS或其它类型免疫缺乏)或在进行 不同类型移植手术或癌症治疗的患者中出现其它并发症时，此类病毒 在临床上就变得很重要。
在免疫缺乏病人中HCMV是引起最常见和困难的机会致病菌感染 之一。这种情况可由原发感染、潜伏病毒复活再发或其它以前被感染人中的新品种病毒的再感染所引起。在这些情况下，就很难确诊因为 除了证明病毒的存在(病毒的实验室检测)外，还必须对给定的情况(即
如果是CMV引起的病理)建立其病原学。HCMV通常涉及AIDS病人的网 膜炎。除水平路径外，HCMV是人类最常见的无症状或有症状的，表明 多器官参与的先天性感染的原因(垂直传播)。此外，出生时就具有该
类感染的个体通常会发展成感觉神经性卑(CNS后遗症)。HCMV还被 认为是引起儿童脑损害的原因。
MCV是一种会引起身体不同部位(包括儿童躯干部位和进行肛门 性交人的肛门生殖区)皮肤损害(不发炎的皮肤丘渗)的痘病毒。典型损 害包括肥大的局限性肿块和延伸至下层真皮但不破坏基膜的增生表 皮，以及突出邻近皮肤的可见肿块。这些损害可能会持续2周至2年， 并且由于同时存在的多发感染或由定位机械传播而可能产生种植 (cropping) 。 MCV所引起的损害可能持续时间非常长并有可能毁损 AIDS人的面容。该病毒通过直接接触和通过体液进行传播。
症病毒
除本文描述的MCV之外，根据本发明可治疗的痘病毒包括牛痘 (vaccinia)、天花病毒(痘痴)、牛痘(cowpox)、猴痘、伪牛痘和0rf (传染性脓疱病)病毒。0rf已被归属到痘病毒的副痘病毒属中。痘病 毒中其它的人类病原体包括亚巴猴痘病毒、特纳河痘病毒和传染性软 疣病毒(在本文中对其有更详细的描述)。
痘病毒是大约在300nm x 200 nm的大的砖形病毒。该病毒具有4皮 封闭在一个由两个侧体围着的核心中的双链DNA基因组(约200 Kb)。
该病毒颗粒表面被细丝状的蛋白成分所覆盖。整个颗粒被封闭在来源 于宿主细胞膜的外膜中。痘病毒的实验室诊断可以通过电子显微镜检 查负染色的水泡液或病变材料来进行。可以在鸡胚尿囊浆膜上培养一 些痘病毒(它们在此形成痘疮)，并可通过细胞培养分离一些。
已用于天花免疫的牛痘是一种遗传上独特类型的痘病毒，其在不 同的寄主上很容易生长。在人身上它会造成有瘢痕形成的局部脓包。在免疫受损或湿渗人身上，它有时会引起严重的全身性牛痘感染。 制剂
本发明提供了各种制剂，其可用于治疗或预防病毒感染(包括但不 限于本文描述的各种类型的病毒感染)。尽管这些制剂可能在相关的实 施方案中有所描述，但提供这些实施方案是为了清楚地说明本发明而 并非对本发明的范围进行限定。
非水基型局部用凝胶制剂
局部用凝胶特别是用于将抗病毒药物传送至由病毒感染引起的活 跃皮渗部位。例如，局部用凝胶可用于使用者口周围的唇疱渗，以及 其它病毒感染症状的皮肤皮渗。而且，此类凝胶可在活跃皮渗前被应 用从而可预防溃疡的形成。
本发明所述的局部用凝胶含有一种或多种有效治疗或预防病毒感 染的环糊精或其盐或其衍生物。本文所描述的任何环糊精都能用于该
局部用凝胶中。特别有用的是BCDs，尤其是羟丙基BCD。该局部用凝 胶可包含浓度在以该凝胶组合物总重计约0. 1°/。至约50重量％的环糊 精。在具体的实施方案中，该环糊精在局部用凝胶中的浓度以该凝胶 组合物总重计为约5%至约40重量％、约10%至约30重量°/。或约15%至 约25重量％。在一个具体的实施方案中，该局部用凝胶组合包含大约 20重量°/。的一种或多种环糊精或其盐或其衍生物。
本发明所述的局部用凝胶特别是其特征在于它们为非水基凝胶。 本文所用"非水基凝胶"是指不是水性溶剂为基础的凝胶。通常凝胶 由水性溶剂(连续相)中的胶化物质(gelling agent)(分散相)所形成 从而产生一种粘稠的、胶状产物。例如，已知2%的明胶在水中会形成 一种硬凝胶。该类凝胶通常通过冷却水中的胶化物质溶液从而使该胶 化物质形成在空隙中保留有很多溶剂的亚显微结晶颗粒团而制成。
在本发明所述的局部用凝胶中，该非水基凝胶不是由水溶剂中的 胶化物质所形成的。因此，虽然非水基凝胶可能包含一定量水，但水的存在量不足以作为溶剂或对于该凝胶总组合物来说水并非是作为溶 剂的。照这样，水不是形成无水凝胶的主要组分。在该类实施方案中， 所述的非水基凝胶可以被称作是基本上无水的。就基本无水而言，该
非水基凝胶优选地包含以该凝胶组合物总重计少于约25重量％的水。 更优选地是该非水基凝胶包含以该凝胶组合物总重计少于约20重量
%、少于约i5重量y。、少于约io重量y。、少于约5重量％、少于约4重
量％、少于约3重量％、少于约2重量％、少于约1重量％、少于约O. 5 重量％或少于约0. 1重量％ (的水)。
本发明实施方案所述的局部用凝胶基本上是无水的，因为水仅仅 是由于原来就存在于该组合物的一种或多种成分中而被包含在该组合 物中的。例如羟丙基BCD类组分可能本身就含有了少量的被带入到本 发明所述凝胶中的水。因此，水可存在于该局部用凝胶中，但该局部 用凝胶基本上是无水的，存在于该凝胶中的水仅仅是作为一种或多种 组分的副产物而被包含在其中的，并且其在该凝胶制剂中并不具有实 际作用(如作为溶剂)。
防腐剂。典型的水基凝胶必须含有防腐剂以保持产品的保质期。本发 明所述的局部用非水基的凝胶可以不含防腐而被制备，这样就减少了 费用，简化了制剂，并消除了使用者不太常见但可能有的副作用(例 如防腐用石克柳汞含汞)。
水基凝胶在某些应用中有其不利的方面，因为它们很容易被体液 (如唾液)或其他外部水液沖走(例如口腔用药被饮料溶解)。在所应用 部位保留较长时间这方面本文所述的那些非水基凝胶是比较有优势的， 并因此可使活性成分(如本发明所述环糊精)在其被应用的部位更长时 间地发挥活性。在美国专利5, 192, 802、美国专利5，314，915和美国 专利5, 298, 258中有对生物粘附凝胶的描述，这些专利被全部引入本 文作为参考，并且这些生物粘附凝胶可与本文所述的环糊精一起用于 本发明所述局部用凝胶的制备中。
本发明所述的非水基凝胶特别优势在于其提供了一种封闭作用。如上所述，水基凝胶受到蒸发作用的困扰(即水溶剂快速蒸发使剩下的 组分被容易的带走)。然而在本发明所述的非水基凝胶中，水溶剂的缺 乏显著减少或完全消除了该蒸发作用。相反，人们观察到了封闭作用， 并且该凝胶的活性组分与皮肤的接触时间被延长从而增强了该凝胶的 效力。使用相对大的分子如环糊精对该封闭作用是特别有利的。例如，HPBCD的分子尺寸通常很大不能通过皮肤进入人体(例如，单独HPBCD 的皮肤穿透性通常在约0. 1%范围内)。因此，在水基凝胶中(在其中可 见蒸发作用)，诸如HPBCD类组分与皮肤相互作用的时间很短并且 HPBCD皮肤穿透性很低。在该非水基凝胶中(在其中可见封闭作用)，环糊精成分的皮肤穿透性可被增强大约10至IOO倍。因此，与皮肤相 互作用的活性成分数量显著增加并且该组合物的优势如抗病毒作用被 显著增强。除所述环糊精组分外，本发明所述的局部用凝胶可包含其它凝胶 组分。例如该局部用凝胶可含有一种或多种非水性溶剂。本发明所用 的非水性溶剂的非限制性实例包括较低级烷醇(特别是C「C6醇)、吡咯烷酮和挥发性硅酮。本发明所用溶剂的具体实例非限制性地包括曱醇、乙醇、异丙醇、乙氧基二甘醇、l-甲基-2-吡咯烷酮、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧烷及其他硅酮聚合物。在其他实施方案中，该非水基局部用凝胶可包含一种或多种聚乙二醇(PEG)组分。如本领域所公知的，PEG聚合物为具有如下式(II)所示一般结构的聚合物。-CH2CH2O- (CH2CH2O)n-CH2CH2- (II)其中n为约10至约4, 000的整数。任何如上述结构的PEG聚合 物都可用于本发明。在本发明一个具体的实施方案中，n可以为约50 至约3， 000的整数，更优选地为约100至约2， 000,再优选地为约 200至约500。在本发明一个具体实施方案中，n为约250至约450 的整数，特别是约300至约400。PEG是一种可以以各种形式存在的、有很多用途的聚合物，根据本发明使得其特别有用。例如，该PEG组分可以以其非束绰型(如下式(III)所示的末端为羟基的线型聚合物)存在。HO-CH2CH2O- (CH2CH2O) n-CH2CH2-OH (III)该式可缩写为HO-PEG-OH，其中PEG部分被理解为表示上面式(II) 中所提供的结构。本发明还可使用多臂(Multi-arm)或分枝的PEG聚 合物。多臂PEG聚合物通常有两个或更多个从非反应结合链上延伸出 的PEG支架(backbones)。如式(II)所示，PEG聚合物的分子量可取决于n值而变化。根据 本发明可使用不同分子量的PEG聚合物。例如在一实施方案中，所述 的PEG组分具高达约100， 000 Da、高达约50，000 Da、高达约20, 000 Da、高达约10，000 Da、高达约5， 000 Da、高达约2，000 Da或高达 约l，OOO Da的分子量。在某一实施方案中，所述的PEG组分其分子 量为约200 Da至约10，000 Da、约200 Da至约8， 000 Da、约200 Da 至约4， 000 Da、约500 Da至约4， 000 Da或约1， 000 Da至约3,000 Da。除非另有说明，否则本文所述分子量为如下式(IV)所定义的平均 分子量(Mw)Mw = IX (IV)其中&是分子量为Mi的聚合物分子的数量(或这些分子的摩尔数)。本发明所述的非水基凝胶可包含一种PEG组分或两种或多种PEG 组分的组合以用来达到所需的凝胶粘度。例如，该组合物可包含具有 通常在该非水基凝胶产品最终所需的粘度范围内额定粘度的、单一的 PEG成分。在其它实施方案中，所述组合物可包含两种适当比例的PEG 组分(例如一种较高粘度的PEG和一种较低粘度的PEG)以使这些 PEG组分的组合可达到最终所需粘度。该凝胶组合物优选地粘度在约至约300cP、约40cP 至约250cP、约50cP至约200cP或约75cP至约150cP。在某些实施方案中，本发明所述的非水基凝胶可包含高达约99. 9 重量％的一种或多种PEG组分。该凝胶组合物优选地包含以该凝胶组 合物总重计约50%至约99%、约55%至约95%、约60%至约90%或约 75%至约85重量％的一种或多种PEG成分。在具体的实施方案中，该 非水基凝胶组合物由 一种或多种环糊精组分和一种或多种PEG组分组 成。在其它实施方案中，本发明所述的非水基局部用凝胶可包含其它 组分，这些组分非限制性地包括油、脂肪、增稠剂、增溶剂、酸以及 碱。其它添加剂非限制性的实例包括聚卡波非、聚丙烯酸、聚丙烯酸 酯、聚乙烯吡咯烷酮和烷基纤维素(如甲基纤维素、乙基纤维素、丙基 纤维素或丁基纤维素)。在其它优选的实施方案中，所述的非水基凝胶可包含一种或多种 石蜡。这些石蜡可与一种或多种PEG组分结合使用。在其它实施方案 中，该凝胶可用石蜡作为PEG组分的替代物。根据本发明可使用通常 用于疏水或亲脂性凝胶的制备中的任何石蜡。喷雾剂(Spray Formulation )另 一 方面本发明提供了以喷雾剂形式存在的组合物。该类制剂特的传送。在具体的实施方案中，所述的喷雾剂为鼻喷雾或咽喉喷雾的 形式。鼻喷雾可被理解为是指可喷入哺乳动物的一个或两个鼻孔中的 一种喷雾组合物并且其与鼻通道粘膜的接触是安全的。咽喉喷雾是指 可喷入哺乳动物口中的一种喷雾组合物。尤其是该咽喉喷雾大部分绕 过了使用者的嘴部(即该喷雾大部分不必接触舌头、上颚或内颊表面) 并通常被应用于咽喉区域。当然，该咽喉喷雾与口和喉咙所有表面的 接触都应是安全的。当然该喷雾剂并不限于口和鼻部的使用，其还可 被应用于身体的其他部位。本发明所述喷雾剂包含一种或多种有效治疗或预防病毒感染的环 糊精或其盐或其衍生物。本文所述的任何环糊精均可用于该喷雾剂中。特别有用的是BCDs，尤其是羟丙基BCD。该喷雾剂可包含以喷雾组合 物总重计浓度在约0. 1%至约50重量％的环糊精。在具体的实施方案中， 该环糊精在喷雾剂中的浓度为以该喷雾剂总重计约1%至约40重量％、 约1°/ 至约30重量％、约1%至约20重量％、约1%至约10重量％、约1% 至约9重量％、约2%至约8%、约3%至约7%或约4%至约6重量％。在 一个具体实施方案中，该喷雾剂含有约5重量％的一种或多种环糊精 或其盐或其衍生物.本发明所述的喷雾剂可进一步包含用于制备鼻或咽喉制剂时所用 的其它成分。例如该喷雾剂可包含载体、穿透促进剂、酸、碱、食用 香料(flavorants)等。在某些实施方案中，该喷雾剂包含一种或多种多元醇。本文所用 多元醇是指含多个羟基基团的任何化合物。更特别的是，多元醇可指 具有可用于有机反应的羟基官能团的聚合物或单体。聚合多元醇可以 是聚醚如聚乙二醇或聚丙二醇。用于本发明的多元醇的具体实例包括 乙二醇、丙二醇、甘油、季戊四醇、1,2-丙二醇、二甲基聚硅烷醇、 单曱醚、单乙基醚、单丁基醚以及二乙二醇。所述喷雾剂中包含的该 一种或多种多元醇的浓度可为0.1°/。至约30重量％、约1%至约30重 量％、约5%至约30重量％或约5%至约20重量％。本发明所述的喷雾剂优选地为以水为基础的制剂，这意味着该制 剂至少包含一种水性溶剂。该喷雾剂优选地包含水作为其主要溶剂。 但还可使用其他溶剂。例如，该制剂可包含其他溶剂如醇类。根据其 水结合效应特别是使用多元醇如甘油。通常以该制剂总重计含有高达喷雾剂重量约99重量％的水。在 一些实施方案中，含有水的量高达约95%，高达约90%、高达约80%、 高达约70%或高达约60%喷雾剂重量。在其它实施方案中水的含有 量为约50%至约95%喷雾剂重量，优选地为约60%至约90%或约70% 至约90%。水凝胶剂另一方面，本发明提供了以凝胶形式存在的组合物，其特别是适 合用于哺乳动物的鼻或鼻道中。该凝胶可以是如上文所述的非水基凝 胶。在其它实施方案中发明所述的鼻凝胶是以水为基础的凝胶。本发明所述的水凝胶剂包含一种或多种有效治疗或预防病毒感染 的环糊精或其盐或其衍生物。本文所述的任何环糊精都可用于该水凝胶剂中。特别有用的是BCDs,尤其是羟丙基BCD。该水凝胶剂可含有 的环糊精浓度以该水凝胶剂总重计在约0. 1%至约50重量％。在具体的 实施方案中，该环糊精在鼻凝胶剂中的浓度以该水凝胶剂总重计为约 1%至约40重量％、约1%至约30重量％、约1%至约20重量％、约1%至 约10重量％、约2%至约8%、约3%至约7%或约4%至约6重量％。在一 具体的实施方案中，该水凝胶剂包含约5重量％的一种或多种环糊精 或其盐或其衍生物。本发明所述的水凝胶剂与非水基凝胶其明显的区别在于该水凝胶 剂是以水为基础的凝胶。因此在具体的实施方案中，本发明所述的水 凝胶剂包含与一种或多种增稠剂或形成凝胶的物质(Gel forming agents)结合的一种或多种载体或溶剂。根据本发明可使用用于形成凝 胶的任何溶剂(包括水性溶剂)。根据本发明有用的形成凝胶的物质非 限制性地包括纤维素醚类如曱基纤维素、羟乙基纤维素或羧甲基纤维 素，以及植物性水胶体如海藻酸钠、黄蓍胶或阿拉伯胶。在某些实施方案中，所述的水凝胶剂还包含一种或多种共溶剂 (co-solvents)。在优选的实施方案中，该共溶剂包括一种或多种多元 醇。根据本发明作为共溶剂使用的多元醇其非限制性的实例包括根据 本发明有用的多元醇的具体实例包括乙二醇、丙二醇、甘油、季戊四 醇、1，2-丙二醇、二曱基聚硅烷醇、单曱醚、单乙基醚、单丁基醚以 及二乙二醇。所述喷雾剂中可包含的该一种或多种多元醇的浓度为 0. 1%至约30重量％、约1%至约30重量％、约5%至约30重量°/。或约5% 至约20重量％。本发明所述的水凝胶还可包含一种或多种更适合水凝胶制备的并 对鼻道粘膜无刺激性的组分。在该类实施方案中，本发明特别是提供 了鼻凝胶。在优选的实施方案中，所述的鼻凝胶包含一种或多种用于 提高鼻凝胶盐度的电解质。体液(包括洗涤鼻道粘膜的那些)具有特定 的电解质平衡，并且改变该电解质平衡会引起刺激作用。因此本发明 所述的鼻凝胶优选地包含一种或多种用以维持鼻道粘膜正常电解质平 衡浓度的盐类组分。在某些实施方案中，所述的鼻凝胶组合物包含氯 化钠。然而该类附加组分并不限于特定的鼻凝胶剂，并且根据本发明 该类附加组分可包含在其它各种水凝胶中。该水凝胶剂还可包含用于环糊精组分传送的其它组分。例如，该 制剂可包含穿透促进剂、湿润剂、乳化剂、油类、脂肪及其它类似成香月旨剂(Balm Formulations)另 一方面，本发明提供了以香脂形式存在的组合物(其特别适合用 在哺乳动物嘴唇上或嘴唇周围)。在其它具体的实施方案中，本发明所 述的香脂剂可包含唇骨(lipbalms) 、 口红(1 ips t icks)及其它棒状香 脂。特别是该棒状香脂可以是化妆品如有色口红或润唇骨。在其它实 施方案中，该棒状香脂基本上是无色的并可含或可不含香味剂或增味 剂(scent or flavoring agent)。本发明所述的唇骨剂含有一种或多种有效治疗或预防病毒感染的 环糊精或其盐或其衍生物。本文所述的任何环糊精都可用于该唇骨剂 中。特别有用的是BCDs，尤其是羟丙基BCD。该唇骨剂可包含以唇骨 剂总重计浓度在约0. 1%至约50重量％的环糊精。在具体的实施方案 中，唇青剂中的环糊精以该唇骨剂总重计浓度为约5%至约50重量％、 约5%至约40重量％、约10%至约40°/。、约10%至约30%或约15%至约25 重量％。在一个具体的实施方案中，该唇骨剂包含约20重量％的一种 或多种环糊精或其盐或其衍生物。本发明所述的唇骨剂通常包含一种或多种组成该香脂主体的基础成型组分(base forming components)。例如固体棒可由作为基础成 型组分的天然或合成蜡、脂肪醇或脂肪酸酯组成。适用于本发明所述 唇骨中的基础组分的具体实例为液体油(例如石蜡油、蓖麻油、 cetosearyl醇(cetosearyl alcohol)和异丙醇肉豆蔻酉旨)、半固体组 分(例如凡士林和羊毛脂)、固体组分(例如蜂蜡、纯地蜡(ceresine) 和微晶蜡以及地蜡(ozokerite))，以及高熔点蜡(例如巴西棕榈蜡和小 烛树蜡)。所有上述基础成型组分可作为一个整体用"蜡质组分"对其 进行描述。因此根据本发明由于用在相关的唇骨中，蜡质组分为任何 可用于形成唇骨主体的有名材料，像蜡类，其在室温下通常为固体或 半固体但在接近人平均体温(即约37°C)的温度下至少被软化。在优选的实施方案中，本发明所迷的组合物还包含一种或多种防 晒霜组分。特别是该防晒霜可包含至少一种UVA过滤物质和/或至少一 种UVB过滤物质和/或至少一种无机色素。许多病毒感染特别是再发性 感染很容易受UV刺激皮渗(即暴露于阳光刺激产生的皮渗)的影响。因 此，本发明所述的添加了 U V过滤剂的组合物可特别地用于减少或预防 皮渗的发生。本发明所用的UVB过滤剂可以是油溶性或水溶性的。油溶性物质 的实例为3-亚节基樟脑及其衍生物，例如3-(4-甲基苯亚甲基)樟脑； 4-氨基苯曱酸衍生物，优选2-乙基己基4-(二甲氨基)苯甲酸酯、戊 基4-(二曱氨基)苯甲酸酯；肉桂酸酯类，优选2-乙基己基4-甲氧基 肉桂酸酯、异戊基4-曱氧基肉桂酸酯；水杨酸酯类，优选2-乙基己 基水杨酸酯、4-异丙基节基水杨酸酯、水杨酸三甲环已酯；二苯甲酮 衍生物，优选2-羟基-4-曱氧基二苯曱酮、2-羟基-4-甲氧基-4'-甲基 二苯曱酮、2，2'-二羟基-4-曱氧基二苯曱酮；苯亚甲基丙二酸酯，优 选二(2-乙基己基)4-甲氧基苯亚甲基丙二酸酯；和2，4，6-三苯胺基 (p-碳-2'-乙基-l'-己氧基)-l， 3，5-三溱。优选的水溶性物质为2-苯基苯并咪唑-5-磺酸及其衍生物，例如钠、郜或三乙醇铵盐；二苯甲 酮磺酸衍生物，优选2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸及其盐；和3-亚千基樟脑的磺酸衍生物如，例如，4-(2-氧代-3-龙脑基亚基曱基)苯磺酸、2-曱基-5-(2-氧代-3-龙脑基亚基甲基)磺酸及其盐。当然这 不是要对本发明所用UVB遮光剂的列表进行限制。根据本发明有用的UVA过滤剂的实例包括二苯曱酰甲烷衍生物， 特别是1-(4'-叔-丁基苯基)-3-(4'-曱氧基苯基)丙烷-l, 3-二酮和1-苯基-3-(4'-异丙基苯基)丙烷-l，3-二酮。根据本发明其它有用的UV 过滤剂的实例包括p-氨基苯曱酸、它的盐及其衍生物(乙基、异丁基、 甘油酯；p-二甲基氨基苯曱酸)；邻氨基苯曱酸酯(o-氨基苯甲酸酯； 曱基、薄荷基、苯基、节基、苯基乙基、沉香基、松油基以及环己烯 酯)；水杨酸酯(辛基、戊基、苯基、千基、薄荷基(胡莫柳酯)、甘油 基以及双丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(薄荷基和节基酯、ot-苯基肉桂 腈；丁基桂皮烯醛基丙酮酸酯)；二羟基桂皮酸衍生物(伞形酮、甲基 伞形酮、甲基乙酰-伞形酮)；樟脑衍生物(3-苯亚曱基、4-甲基苯亚曱 基、聚丙烯酰胺甲基苯亚甲基、苯扎铵甲基硫酸酯(甲基硫酸盐)、苯 亚甲基樟脑磺酸，以及对苯二亚曱基二樟脑酮磺酸)；三羟基桂皮酸 衍生物(七叶亭、曱基七叶亭、瑞香素，和葡糖苷类，七叶苷和白瑞香 苷)；烃类(二苯基丁二烯、均二苯乙烯)；二苯亚甲基丙酮和苯基苯乙 酮；萘酚磺酸盐(2-萘酚-3， 6-二磺酸以及2-萘酚-6，8-二磺酸的钠 盐)；二幾基-萘酸及其盐；0-和p-羟基二苯基二磺酸盐；香豆素衍生 物(7-羟基、7-曱基、3-苯基)；二唑(2-乙酰-3-溴代吲唑、苯基苯并 喁唑、甲基萘噁唑、各种芳基苯并噻唑)；奎宁盐(疏酸氢盐、硫酸盐、 氯化物、油酸盐以及鞣酸盐)；壹啉衍生物(8-羟基会啉盐、2-苯基会 啉)；羟基-或曱氧基-取代二苯曱酮；尿酸及vilouric酸；鞣酸及其 衍生物；氢醌；二苯甲酮(氧苯酮、舒利苯酮、二氧苯酮、苯并间苯二 酚、2， 2、4,4'-四羟基二苯甲酮、2，2'-二羟基-4， 4'-二甲氧基二苯甲 酮、奥他苯酮)、二苯甲酰甲烷衍生物、阿伏苯宗、4-异丙基二苯酰甲 烷、丁基甲氧基二苯酰甲烷、4-异丙醇-二苯酰甲烷、氰双苯丙烯酸辛 酯，以及甲酚曲唑三硅氧烷。本发明所述的唇骨剂可进一步包含以无机色素形式存在的，通常 在化妆品中用于保护皮肤对抗紫外线的遮光剂。这些遮光剂可包括钛、锌、铁、锆、硅、锰、铝、铈的氧化物，和其混合物，及变型(在 其中这些氧化物为活性物质)。本发明所述的唇骨可进一步包含其它组分。例如，该唇骨可包含 一种或多种抗氧化剂。优选地该抗氧化剂选自氨基酸(例如甘氨酸、组 氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑(例如尿刊酸)及其衍生物，肽如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽，及其衍生物(例如鹅肌肽)，类胡萝 卜素，胡萝卜素(例如ct-胡萝卜素、P-胡萝卜素、番茄红素)及其衍 生物，绿原酸及其衍生物，硫辛酸及其衍生物(例如二氩硫辛酸)，金 硫葡糖，丙硫氧嗜啶及其它硫醇(例如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨 酸、胱氨酸、胱胺和糖基、N-乙酰、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕榈酰基、油醇基、y-亚油醇基、胆甾醇基和其甘油酯) 及其盐，二月桂基硫代二丙酸酯、二硬脂酰硫代二丙酸盐、硫代二丙酸和其衍生物(酯、醚、肽、脂、核苷酸、核苷及盐)和极低耐受剂量 的磺酰亚胺类(Sulphoximine)化合物(例如丁硫氨酸-磺酰亚胺，高半 胱氨酸-磺酰亚胺丁硫氨酸砜，戊_、 六-及七疏堇-磺酰亚胺)(例如 pmol至Mmol/kg)，和其它(金属)螯合剂(例如ct-羟基脂肪酸、棕 榈酸、植酸、乳铁蛋白)，a -羟酸(例如拧檬酸、乳酸、苹果酸)，腐 殖酸，胆汁酸，胆汁提取物，胆红素，胆绿素，EDTA， EGTA及其衍生 物，不饱和脂肪酸及其衍生物(例如y -亚麻酸、亚油酸、油酸)，叶 酸及其衍生物，维生素C及衍生物(例如维生素C棕榈酸酯、Mg抗坏 血酸磷酸盐、抗坏血酸乙酸盐)，生育酚及衍生物(例如维生素E乙酸 酯)，维生素A及衍生物(维生素A棕榈酸酯)和安息香树脂的松柏基苯 甲酸酯，芸香十烯酸及其衍生物，ct-芦丁苷，阿魏酸，糠叉葡糖醇 (furfurylideneglucitol)，肌肽，丁基苯甲酚，丁基羟基苯曱醚，去 甲二氢愈创木酸(nordihydroguaiacic acid)，去甲二氢愈创木脂酸 (nordihydroguaiaretic acid)，三鞋基丙基笨基酉同，尿酸及其f汴生 物，甘露糖及其衍生物，锌及其衍生物(例如Zn0、 ZnS04),硒及其衍 生物(例如蛋氨酸硒)，均二苯乙烯及其衍生物(例如氧化均二苯乙烯、 反-氧化均二苯乙烯)和所提到的适于本发明的活性成分的衍生物(盐、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽及脂类)。唇骨中可能含有的其它组分的实例包括色素和其它着色剂、食用 香料、消炎药、精油类、湿润剂、防腐剂，和任何其它可用的化妆用 安全的成分。亲脂和亲水性的乳液制剂在其它实施方案中，本发明提供了其它制剂其中所述的组分是以 乳液的形式存在的。这些其它类制剂可本身为亲脂性的(即以脂肪为基 础的)或本身为亲水性的(即水性基础的)并且可以釆取各种特定 形式(例如以乳液为基础的乳骨剂、洗液等)。用于制备亲脂和亲水性制剂的乳液包括水包油(0/W)乳液、油包水(W/0)乳液、水包油包水 (W/0/W)乳液、油包水包油(0/W/0)乳液、脂肪分散剂 (lipodsispersions)或7JC分散剂(hydrodispers ions)。 就本发明来所 乳液是有优势的并含有例如脂肪、油类、蜡类或其它脂肪体，以及水 和一种或多种通常用于此类制剂的乳化剂。优选地本发明乳液的脂质相可选自矿物油及地蜡；油类如癸酸、 辛酸的甘油三酯、或蓖麻油；脂肪类、蜡类，及其它天然和合成的脂 肪体，优选低碳数醇例如(异丙醇、丙二醇或甘油)脂肪酸酯，或脂肪 醇与低碳数链烷酸或与脂肪酸的酯；烷基苯甲酸酯；硅油类如二甲基 聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷及其混合形。可选择作 该乳液油相的非限制性实例包括饱和的和/或不饱和的、支链和/或无 支链的具3至30个碳原子的烷烃羧酸酯及饱和的和/或不饱和的、支 链和/或无支链的具3至30个碳原子的醇酯；芳香羧酸酯及饱和的和/ 或不饱和的、支链和/或无支链的具3至30个碳原子的醇酯。然后这 些酯类油可优选自异丙醇肉豆蔻酸酯、异丙醇棕榈酸酯、异丙醇硬脂 酸酯、异丙醇油酸酯、n-丁基硬脂酸酯、n-己基月桂酸酯、n-癸基油 酸酯、异辛基硬脂酸酯、异壬基硬脂酸酯、异壬基异壬酸酯、2-乙基 己基棕榈酸酯、2-乙基己基月桂酸酯、2-己基癸醇硬脂酸酯、2-辛基 十二烷醇棕榈酸酯、油醇油酸酯盐、油醇芥酸酯、瓢儿菜醇油酸酯、瓢儿菜醇芥酸酯以及这些酯的合成、半合成和天然的混合物，例如希 蒙得木油。此外，该油相可优选自支链和无支链的烃类及烂蜡、硅油 类、二烷基醚，饱和或不饱和的、支链或无支链醇，和脂肪酸甘油三酯即饱和的和/或不饱和的、支链和/或无支链的具8至24个特别是 12-18个碳原子的烷烃羧酸的三甘油酯。例如该脂肪酸甘油三酯可优 选自合成、半合成和天然的油类，例如橄榄油、葵花子油、大豆油、 花生油、菜籽油、扁桃仁油、棕榈油、椰子油、棕榈仁油等。优选地可将该类油和蜡组分的任何混合物用于本发明。在某些情 况下可优选地使用蜡类，例如作为油相唯一脂质组分的鲸蜡基棕榈酸 酯。虽然除所述的硅油或硅油类外优选地使用其它油相组分的其它内 容物，但该油相可优选地具有环形或线形硅油类内容物或其完全由这 样的油类组成。本发明所述制剂的水相优选地可选择性地含有醇、二元醇或低碳 数多元醇，和其醚，优选地含有乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二 醇、乙二醇单乙基或单丁基醚，丙二醇单甲基、单乙基或单丁基醚， 二乙二醇单曱基或单乙基醚及类似产物，和低碳数醇，例如乙醇、异 丙醇、1，2-丙二醇、甘油，和特别是一种或多种增稠剂，其可优选自 二氧化硅、硅酸铝类、多糖类及其衍生物，例如透明质酸、黄原胶、 羟丙基甲基纤维素，特别优选自聚丙烯酸酯基团(优选来自于称为聚羧 乙烯的聚丙烯酸酯)。用所述乳状液、水分散剂或脂肪分散剂制备的这些乳骨剂、洗液 等可包含多种其它组分。例如，该组合物还可包含上述UV-阻断剂或 抗氧化剂，以及防腐剂、增溶剂、芳香剂、调节剂，或湿润剂。本领域技术人员根据上面说明书所给出的教导将能留意到本文所 述的本发明的许多修订和其它实施方案。因此，应当理解的是，本发 明并不限于所公开的这些具体实施方案， 一些修改和其它实施方案也 应被包括在所附权利要求书的范围内。虽然在本文使用了一些特定的 术语，但其仅是用于一般和描述性的意义而不是出于限定的目的。
权利要求
1.一种凝胶组合物，包含a)约0.1重量％至约50重量％的一种或多种环糊精或其盐或其衍生物；和b)一种或多种以聚乙二醇为基础的组分；其中所述凝胶为一种非水基凝胶。
2. 如权利要求1所述的凝胶组合物，其中该组合物是不含防腐剂的。
3. 如权利要求1所述的凝胶组合物，其中该组合物包含以该组合物 总重计少于约10重量％的水。
4. 如权利要求i所述的凝胶组合物，包含约10重量％至约20重量 %的一种或多种环糊精或其盐或其衍生物。
5. 如权利要求1所述的凝胶组合物，其中该一种或多种环糊精包含 一种或多种oc-环糊精。
6. 如权利要求1所述的凝胶组合物，其中该一种或多种环糊精包含 一种或多种B-环糊精。
7. 如权利要求1所述的凝胶组合物，其中该一种或多种环糊精包含 一种或多种Y-环糊精。
8. 如权利要求1所迷的凝胶组合物，其中特别是该组合物不含任何 其它活性物质。
9. 一种可喷射组合物，包含(a) 约0. 1重量％至约50重量％的一种或多种环糊精或其盐或其衍生物；(b) —种或多种多元醇；和(c) 水。
10. 如权利要求9所述的可喷射组合物，包含约2. 5重量°/ 至约7. 5 重量％的一种或多种环糊精或其盐或其衍生物。
11. 如权利要求9所述的可喷射组合物，其中该一种或多种环糊精 包含一种或多种oc-环糊精。
12. 如权利要求9所述的可喷射组合物，其中该一种或多种环糊精 包含一种或多种B-环糊精。
13. 如权利要求9所述的可喷射组合物，其中该一种或多种环糊精 包含一种或多种Y-环糊精。
14. 如权利要求9所述的可喷射组合物，其中该组合物包含一种鼻 喷雾剂。
15. 如权利要求9所述的可喷射组合物，其中该组合物包含一种咽 喉喷雾剂。
16. 如权利要求9所述的可喷射组合物，其中特别是该组合物不含 任何其它活性物质。
17. —种鼻凝胶组合物，包含(a) 约0. 1重量％至约50重量％的一种或多种环糊精或其盐或其衍生物；(b) 载体;和(c) 增稠剂。
18. 如权利要求17所述的鼻凝胶组合物，包含约2. 5重量％至约7. 5 重量％的一种或多种环糊精或其盐或其衍生物。
19. 如权利要求17所述的鼻凝胶组合物，其中该一种或多种环糊精 包含一种或多种ct -环糊精。
20. 如权利要求17所述的鼻凝胶组合物，其中该一种或多种环糊精 包含一种或多种fi-环糊精。
21. 如权利要求17所述的鼻凝胶组合物，其中该一种或多种环糊精包含一种或多种Y-环糊精。
22. 如权利要求17所述的鼻凝胶组合物，其中该组合物特别是不含 任何其它活性物质。
23. 如权利要求17所述的鼻凝胶组合物，进一步包含一种或多种多 元醇。
24. 如权利要求17所述的鼻凝胶组合物，进一步包含一种或多种电
25. —种唇膏组合物，包含(a) 约0. 1重量°/。至约50重量°/ 的一种或多种环糊精或其盐或其衍生 物；和(b) —种或多种蜡质成分。
26. 如权利要求25所述的唇青组合物，包含约15重量％至约25重 量％的一种或多种环糊精或其盐或其衍生物。
27. 如权利要求25所述的唇青组合物，进一步包含一种或多种紫外 线过滤组分。
28. 如权利要求25所述的唇骨组合物，其中该一种或多种环糊精包 含一种或多种ct-环糊精。
29. 如权利要求25所述的唇骨组合物，其中该一种或多种环糊精包 含一种或多种B-环糊精。
30. 如权利要求25所述的唇骨组合物，其中该一种或多种环糊精包含一种或多种Y-环糊精。
31. 如权利要求25所述的唇骨组合物，其中该组合物特别是不含任何其它活性物质。
32. —种包含约0.1重量％至约50重量％的一种或多种环糊精或其 盐或其衍生物的乳化的组合物，其中该组合物以乳青剂或洗液的形式存 在。
33. 用于其中存在活跃原发病毒感染的局部部位或已知表现出再 发病毒感染的部位的药用或化妆用组合物，该組合物含有O. 1重量％至 50重量％的环糊精或其衍生物和适合药用或化妆用的辅料，从而使该药 用或化妆用组合物为非水基凝胶、鼻或咽喉喷雾剂、适用于粘膜的水凝 胶，或唇骨的形式，其中该药用或化妆用辅料选自以聚乙二醇为基础的 组分、多元醇、电解质类，和蜡质组分，并且其中该环糊精是所述的具 抗病毒活性的组合物中存在的唯一活性剂或不是以与其它具有抗病毒 活性的化合物的包合复合物的形式存在的。
全文摘要
本发明涉及包含一种或多种环糊精的各种不同制剂，所述制剂特别是用于治疗或预防病毒感染。在具体实施方案中，该制剂包含非水基凝胶、咽喉和鼻喷雾剂、鼻凝胶、唇膏、以及乳剂。