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背景技术：
药用辅料磺丁基倍他环糊精钠，是一种高水溶性的倍他环糊精(β-cd)衍生物。由于结构的改变，与倍他环糊精相比，其水溶性大幅度提高，进而导致其在溶血性、肾毒性等人体安全性方面，比倍他环糊精都要好，同时，它与倍他环糊精一样具有内疏水外亲水的桶状结构，衍生化后的磺丁基基团也带有一定的负电荷，两方面的综合作用，使磺丁基倍他环糊精钠更能与药物形成非共价键包合物，从而能够提高药物的溶解性、稳定性、安全性和生物利用度，并能掩盖药物的不良气味。由于其良好的安全性，近年来更是被用作注射剂药物新型辅料而大量使用。
目前，磺丁基倍他环糊精钠主要是以1,4-丁烷磺内酯为醚化试剂，在碱性条件下与倍他环糊精发生醚化反应而得。
刘春冬在《磺丁基醚-β-环糊精的制备及其对阿奇霉素包合作用研究》中，先对倍他环糊精进行了重结晶，然后在氢氧化钠溶液中使用1,4-丁烷磺内酯合成了磺丁基醚倍他环糊精。
中国专利cn104271605a公开了一种环糊精衍生物的制造方法，使环糊精原料、取代基前体和任选存在的催化剂反应以提供包含衍生化环糊精的粗产物，取代基前体选自丁烷磺内酯、硫酸二乙酯及其组合。其中采用的丁烷磺内酯即上述的1,4-丁烷磺内酯。
中国专利cn105924545a、cn104704007a、cn1858071a、cn103694376a、cn104892797a、cn106565860a和cn106749770a中都是使用了1,4-磺丁内酯作为主要原料，在碱性溶液中制备磺丁基醚β-环糊精钠盐。
以上方法使用的1,4-丁烷磺内酯，具有磺酸酯结构，为基因毒性试剂，ichm7对药用物质中基因毒性物质的控制相当严格，而磺丁基倍他环糊精钠作为一种常用的注射剂使用辅料，在其生产中更应该避免基因毒性物质的使用。
中国专利cn110054714a公开了一种氢型磺丁基醚β-环糊精的制备方法。将磺丁基醚β-环糊精钠盐，用ph为1～4的盐酸溶液溶解，搅拌下加入水溶性有机溶剂，加入量为盐酸溶液的5～10倍，溶液出现沉淀，继续反应1～3小时，过滤，浓缩滤液得透明结晶状固体，即为氢型磺丁基醚β-环糊精，其ph为3～4。本方法将磺丁基倍他环糊精钠盐变为酸，会导致溶解性和ph的降低，氢型磺丁基醚β-环糊精会增加人体刺激性，安全性降低。
中国专利cn105924545a公开了一种高安全性磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，使用四氢呋喃与乙酰基氯在三氯化锌的催化作用下反应制得中间产物，中间产物在亚硫酸钠水溶液中充分反应，反应产物再与盐酸反应，制得4-氯-丁烷磺酸；然后将β-环糊精在碱性条件下与4-氯-丁烷磺酸反应，制得磺丁基醚-β-环糊精钠盐。此方法使用的有机溶剂较多，乙酰基氯毒性也较大，同时使用了金属催化剂，会残留在最终产品中，带来安全隐患。
技术实现要素：
为了克服现有技术中存在的缺点，本发明的目的是提供一种磺丁基倍他环糊精钠的绿色制备工艺，以4-卤丁醇为烃基化试剂，具有毒性低、安全性高、价格便宜、不引入催化剂、反应条件温和、环境友好、工艺简单、适合工业化生产、成品杂质少的特点。
本发明所述的磺丁基倍他环糊精钠的绿色制备工艺，以4-卤丁醇为烃基化试剂，与倍他环糊精在碱性条件下进行醚化反应，得到丁基醚倍他环糊精，然后，通过磺酸化，形成磺丁基倍他环糊精钠。
优选地，所述的磺丁基倍他环糊精钠的绿色制备工艺，包括以下步骤：
(1)在水中加入碱，然后，加入倍他环糊精，加热到40～60℃，加入4-卤丁醇反应，反应过程中滴加碱液控制体系ph，反应15～20h，调节ph至5.0～6.0，浓缩，得到丁基醚倍他环糊精；
(2)向步骤(1)反应体系中加入磺化剂，控制温度0～20℃，反应1～5h，加入碱调节ph至5.0～7.0，脱盐浓缩，干燥，得到磺丁基倍他环糊精钠。
其中：
步骤(1)中，所述的倍他环糊精与碱的摩尔比为1:4～10。
步骤(1)中，所述的碱为碱土金属氢氧化物、碳酸盐或有机碱中的至少一种，优选氢氧化钠、碳酸钠或二乙胺。所述的碱液质量浓度为1～20％，优选2～20％；所述的碱液采用碱土金属氢氧化物、碳酸盐或有机碱中的至少一种配制，优选采用氢氧化钠、碳酸钠或二乙胺配制。所述的碱液为碱的水溶液。
步骤(1)中，所述的4-卤丁醇为4-氯丁醇或4-溴丁醇中的至少一种。
步骤(1)中，所述的4-卤丁醇的用量为倍他环糊精的物质的量的1～10倍。
步骤(1)中，反应过程中滴加碱液控制体系ph为7.5～13.0，优选9.0～10.0。
步骤(1)中，优选加热到50～60℃，加入4-卤丁醇反应。
步骤(2)中，所述的磺化剂为h2so4或so3中的至少一种，所述的h2so4的浓度为70～98％。
步骤(2)中，所述的磺化剂与4-卤丁醇的物质量比为1～1.5:1。
步骤(2)中，所述的碱为氢氧化钠或碳酸钠。
步骤(2)中，优选控制温度0～5℃，反应1～5h。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明采用以4-卤丁醇为烃基化试剂，具有毒性低、安全性高、价格便宜、不引入催化剂、反应条件温和、环境友好、工艺简单、适合工业化生产的特点。
2、本发明采用水作为反应溶剂，后处理简单，避免有机溶剂对环境造成污染。
3、本发明中4-卤丁醇溶解性比1,4-丁烷磺内酯大，反应不需要相转移过程，反应容易发生。制得的磺丁基倍他环糊精钠中不会产生1,4-丁烷磺内酯降解产物双四磺丁基醚二钠，成品中杂质较少。
附图说明
图1是本发明所述的磺丁基倍他环糊精钠的绿色制备工艺的反应方程式。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
本发明所述的磺丁基倍他环糊精钠的绿色制备工艺的反应方程式见附图1。
实施例1
在144g水中加入氢氧化钠16g(0.4mol)，然后加入倍他环糊精113.5g(0.1mol)，加热到40℃，然后加入4-氯丁醇43.4g(0.4mol)，反应过程中继续滴加氢氧化钠溶液(质量比10％)，控制体系ph为7.5～9.0，反应15h。然后调节ph至5.0～6.0，浓缩至原体积，得到丁基醚倍他环糊精。然后，加入硫酸49g(0.5mol)，控制温度在2.5±2.5℃，反应1h，加入氢氧化钠溶液调节ph至5.0～7.0，脱盐浓缩，干燥，得到磺丁基倍他环糊精钠。收率：73.1％，磺丁基倍他环糊精钠平均取代度(nmr检测)3.8，1,4-丁烷磺内酯、双四磺丁基醚二钠未检出。
实施例2
在532g水中加入氢氧化钠28g(0.7mol)，然后加入倍他环糊精113.5g(0.1mol)，加热到50℃，然后加入4-氯丁醇76g(0.7mol)，反应过程中继续滴加氢氧化钠溶液(质量比5％)，控制体系ph为11.0～13.0，反应20h。然后调节ph至5.0～6.0，浓缩至原体积，得到丁基醚倍他环糊精。然后加入硫酸68.6g(0.7mol)，控制温度在17.5±2.5℃，反应3h，加入氢氧化钠溶液调节ph至5.0～7.0，脱盐浓缩，干燥，得到磺丁基倍他环糊精钠。收率：76.2％，磺丁基倍他环糊精钠平均取代度(nmr检测)6.5，1,4丁烷磺内酯、双四磺丁基醚二钠未检出。
实施例3
在424g水中加入碳酸钠105.99g(1mol)，然后加入倍他环糊精113.5g(0.1mol)，加热到60℃，然后加入4-氯丁醇86.8g(0.8mol)，反应过程中继续滴加氢氧化钠溶液(质量比5％)，控制体系ph为9.0～10.0，反应20h。然后调节ph至5.0～6.0，浓缩至原体积，得到丁基醚倍他环糊精。然后加入三氧化硫so380.06g(1mol)，控制温度在2.5±2.5℃，反应5h，加入碳酸钠溶液调节ph至5.0～7.0，脱盐浓缩，干燥，得到磺丁基倍他环糊精钠。收率：76.5％，磺丁基倍他环糊精钠平均取代度(nmr检测)7.6，1,4-丁烷磺内酯、双四磺丁基醚二钠未检出。
实施例4
在424g水中加入碳酸钠105.99g(1mol)，然后加入倍他环糊精113.5g(0.1mol)，加热到50℃，然后加入4-氯丁醇86.8g(0.8mol)，反应过程中继续滴加氢氧化钠溶液(质量比5％)，控制体系ph为9.0～10.0，反应20h。然后调节ph至5.0～6.0，浓缩至原体积，得到丁基醚倍他环糊精。然后加入硫酸117.6g(1.2mol)，控制温度在8±2℃，反应1h，加入碳酸钠溶液调节ph至5.0～7.0，脱盐浓缩，干燥，得到磺丁基倍他环糊精钠。收率：76.3％，磺丁基倍他环糊精钠平均取代度(nmr检测)7.5，1,4-丁烷磺内酯、双四磺丁基醚二钠未检出。
实施例5
在532g水中加入氢氧化钠28g(0.7mol)，然后加入倍他环糊精113.5g(0.1mol)，加热到50℃，然后加入4-溴丁醇153.02g(1mol)，反应过程中继续滴加氢氧化钠溶液(质量比5％)，控制体系ph为11.0～13.0，反应20h。然后调节ph至5.0～6.0，浓缩至原体积，得到丁基醚倍他环糊精。然后加入硫酸98.0g(1mol)，控制温度在17.5±2.5℃，反应3h，加入氢氧化钠溶液调节ph至5.0～7.0，脱盐浓缩，干燥，得到磺丁基倍他环糊精钠。收率：74.3％，磺丁基倍他环糊精钠平均取代度(nmr检测)6.4，1,4-丁烷磺内酯、双四磺丁基醚二钠未检出。
实施例6
在532g水中加入二乙胺73.14(1mol)，然后加入倍他环糊精113.5g(0.1mol)，加热到50℃，然后加入4-氯丁醇76g(0.7mol)，反应过程中继续滴加氢氧化钠溶液(质量比5％)，控制体系ph为11.0～13.0，反应20h。然后调节ph至5.0～6.0，浓缩至原体积，得到丁基醚倍他环糊精。然后加入硫酸102.9g(1.05mol)，控制温度在17.5±2.5℃，反应3h，加入氢氧化钠溶液调节ph至5.0～7.0，脱盐浓缩，干燥，得到磺丁基倍他环糊精钠。收率：73.5％，磺丁基倍他环糊精钠平均取代度(nmr检测)6.4，1,4-丁烷磺内酯、双四磺丁基醚二钠未检出。